中国国家药品监督管理局(NMPA)批准注射用德曲妥珠单抗(优赫得?，以下简称T-DXd)单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。该适应症的批准主要源于DESTINY-Breast 03研究中T-DXd较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）取得的生存获益，高达28.8个月的中位无进展生存期（mPFS）将使乳腺癌治疗全面迈进抗体偶联药物（ADC）新时代。“肿瘤瞭望”特别采访天津医科大学肿瘤医院张瑾教授，指引临床医生在ADC时代紧握时机，为患者争取更多获益。
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编者按：中国国家药品监督管理局(NMPA)批准注射用德曲妥珠单抗(优赫得®，以下简称T-DXd)单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。该适应症的批准主要源于DESTINY-Breast 03研究中T-DXd较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）取得的生存获益，高达28.8个月的中位无进展生存期（mPFS）将使乳腺癌治疗全面迈进抗体偶联药物（ADC）新时代。“肿瘤瞭望”特别采访天津医科大学肿瘤医院张瑾教授，指引临床医生在ADC时代紧握时机，为患者争取更多获益。
01
肿瘤瞭望：今年2月21日T-DXd正式在我国获批上市，其将对我国HER2阳性乳腺癌的治疗带来哪些新特点？
张瑾教授：ADC药物T-DXd 2月份在我国获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，对乳腺癌等实体瘤治疗的意义非常重大，是医生和患者共同盼望已久的结果。乳腺癌首个ADC药物T-DM1的应用已经从晚期走向了早期的辅助强化治疗。今年我们迎来的T-DXd则在T-DM1的基础上更进一步，成为了晚期二线及以上解救治疗的标准选择，标志着乳腺癌治疗的全流程中，ADC在延长患者PFS、总生存期（OS）方面发挥着非常重要的作用。
T-DXd为乳腺癌治疗带来了诸多新变化、新特点，尤其是其新的治疗机制及其带来的联合方案为临床医生提出了更高的要求。T-DXd将细胞毒载药与靶向抗体非常好地结合；在此基础上，可裂解的连接子是其新的特点，使之具备T-DM1所不具备的“旁观者效应”；加之其较高的药物载量，T-DXd能够有效克服肿瘤的异质性，这是较传统ADC的巨大进步。众所周知，乳腺癌是高异质性的恶性肿瘤，T-DXd在此方面产生了卓越的效果，其循证医学证据不仅限于在HER2阳性（HER2 3+或HER2 2+/FISH+）患者的良好表现，对于HER2低表达患者（HER2 1+或HER2 2+/FISH-）也显示出了非常好的疗效。T-DXd的良好疗效也体现在mPFS方面，DESTINY-Breast 03研究[1]已经呈现出超过2年（28.8个月）的mPFS，这也是其能够快速获批二线适应症的重要依据。国内外指南也迅速跟进，在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中推荐T-DXd作为首选方案。
面对全新ADC时代乳腺癌治疗的种种新特点，希望临床医生能够明确掌握T-DXd的作用机制，为患者制定不同含T-DXd治疗方案，实现更精准的治疗。
02
肿瘤瞭望：如您所言，在DESTINY-Breast 03研究中，T-DXd的mPFS超过了2年。该数据对患者而言具有怎样的意义？
张瑾教授：毫无疑问，更长的mPFS意味着对患者生存的进一步改善。相较于既往的二线治疗方案，T-DXd克服了原有药物的不足，可以有效地应对肿瘤的异质性和耐药性，进而显著性地极大提高患者的mPFS（28.8个月vs 6.8个月），提示其可能对于部分进展的患者具有明确的疾病控制作用。虽然我们无法保证患者不再进展，但T-DXd有效延长了疾病缓解时间、延长了到疾病进展的时间、延长了进入三线治疗的时间，对乳腺癌患者的OS的延长具有明确的意义。T-DXd已然进入乳腺癌的临床实践，将以更长的PFS带来更长的OS。
03
肿瘤瞭望：为了让PFS获益最终能够转化为患者的OS获益，您认为可以从哪些方面进一步巩固疗效？
张瑾教授：对于乳腺癌等恶性肿瘤患者而言，活着是患者的目标，OS是我们临床医生和患者共同的追求。mPFS评价疗效的最基本的标准，具有转化为OS的可能。OS是患者疾病、风险因素等整个机体全部生存指证的反馈：一方面，足够长的PFS是转化为OS的根本；另一方面，争取OS获益的过程要注意安全性的管控，避免因安全性问题导致治疗中断，也要降低不良反应导致的脏器功能影响。尤其是患者疾病从早期向晚期发展的过程中，随着肿瘤负荷的增加，药物治疗负荷水涨船高，选取治疗方案的安全性挑战也越来越大，安全性管理在后期不可避免的成为延长OS的重中之重。
所以，我们提出乳腺癌全方位、全流程、全周期的治疗方式，即从早期确诊的局部治疗、辅助强化治疗到晚期的一线、二线治疗全流程管理。在每个治疗阶段做好治疗线序管理，精准选择治疗策略，在每个治疗线序都争取最长的PFS，同时克服交叉耐药、精准管控安全性，进而保障最终延长患者的OS。
我想，在更多ADC进入乳腺癌治疗领域之后，精准诊断与治疗又上升了一个高度，更需要临床医生建立全方位、全流程、全周期的概念与治疗方式。在此基础上对药物作用机制和应用做到全方位理解，才能为患者提供更精准的治疗，延长患者生存。
04
肿瘤瞭望：乳腺癌诊疗迈入ADC新时代，临床医生将如何跟进时代脚步，规范、合理的用好创新药物？
张瑾教授：对于抗击肿瘤一线的医生而言，无论内、外科，都要深入认知肿瘤全方位、全流程、全周期管理的概念。以乳腺癌为例，从原发肿瘤到淋巴结、内脏转移肿瘤，任何一个医生都不能再停留在“外科大夫只管原发灶（T）和淋巴结（N）、内科大夫只管转移（M）”的封建观念里，这样的医生是注定要被淘汰的。从原发肿瘤到转移灶的全方位、全流程、全周期管理是肿瘤精准治疗时代发展的必然。
在此背景下，临床医生要不断提升自己。首先，在诊断方面，临床医生要对包括影像学、病理诊断形态学、分子诊断平台等做到融会贯通，充分了解肿瘤的的生物学行为，以指导临床用药选择。其次，在治疗方面，临床医生要深入认识新药的作用机制及患者应用后的反馈，从而在不同线序能精准选择治疗方案，这方面在ADC时代非常重要。第三，临床医生要对患者肿瘤疾病、风险因素、机体特征做到全方位的精准评估，以争取更好的OS。因此，我们要不断提升认知水平的高度与深度，不断跟进前沿追求创新，最终通过提高患者的生存来获得职业最大的成就感。
▌参考文献
[1]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
张瑾教授
二级教授，博士生导师
天津医科大学肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科科主任
ESMO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组副组长
中国女医师协会乳腺癌专家委员会副主任委员
天津市医学会肿瘤分会副主任委员
天津市卫健委外科质控中心副主任
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