《肿瘤瞭望》邀请丹阳市人民医院张腊娣教授、南京大学医学院附属金陵医院刘红兵教授、梧州市红十字会医院覃慕萍教授、界首市人民医院赵春红教授和新乡医学院第一附属医院张敏教授针对ALK靶向治疗领域前沿进展进行精彩探讨。
编者按：肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因之一，主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种，其中NSCLC是最常见的肺癌种类。在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是重要的治疗靶点，发生率约3%-7%，但由于我国肺癌患者基数庞大，ALK阳性NSCLC患者每年新发病例数也接近3.5万[1]。ALK突变对ALK靶向药物治疗非常敏感，故被称为「钻石突变」，这类肿瘤具有较高侵袭性，患者往往更年轻，不吸烟，有较高的脑转移风险。为了进一步优化ALK阳性NSCLC的靶向治疗策略，加强业内同道的学术交流与合作，《肿瘤瞭望》邀请丹阳市人民医院张腊娣教授、南京大学医学院附属金陵医院刘红兵教授、梧州市红十字会医院覃慕萍教授、界首市人民医院赵春红教授和新乡医学院第一附属医院张敏教授针对ALK靶向治疗领域前沿进展进行精彩探讨。
张腊娣教授：大家好，我是来自丹阳市人民医院的张腊娣医生。近期，ALK阳性NSCLC靶向治疗领域再传捷讯。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了III期CROWN研究（NCT03052608）5年的随访结果（摘要号LBA8503）[2]，洛拉替尼（Lorlatinib）组的中位无进展生存（mPFS）仍然未达到，这使其成为第一个也是唯一mPFS超过60个月的ALK-TKI，唯一一个5年PFS率达60%的ALK-TKI。此外，ALK阳性NSCLC患者的5年无颅脑转移的比例达到92%，降低94%的颅内进展风险，这些优异数据对于ALK阳性NSCLC治疗带来哪些提示？首先请刘红兵主任对CROWN研究的主要结果予以分析。
刘红兵教授：大家好，我是来自南京大学医学院附属金陵医院的刘红兵医生。国际多中心、随机III期CROWN临床研究旨在评估第三代ALK-TKI洛拉替尼对比克唑替尼在既往未经治疗ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效与安全性，研究数据也已同步发布在Journal of Clinical Oncology期刊上。以下简要介绍CROWN试验中洛拉替尼的疗效和生存数据。
（1）唯一560（5年PFS率超过60%），一线PFS最长
历经5年随访，CROWN试验的PFS生存曲线继续呈现“长拖尾”，一线mPFS创新记录，HR值更低。具体而言，洛拉替尼的PFS数据有以下特点：
①洛拉替尼治疗一线PFS迄今最长：研究者评估的洛拉替尼组（n=149）和克唑替尼组（n=147）的mPFS为未达到（NR）（95%CI下限值64.3-上限值NR）和9.1个月（HR=0.19）。洛拉替尼成为第一个，也是唯一一个在晚期肺癌当中mPFS超过60个月的靶向药，同时也是晚期实体瘤领域取得的迄今最长PFS数据。
CROWN试验：研究者（INV）评估的ITT人群mPFS
②洛拉替尼组5年PFS率高达60%：这意味着采用洛拉替尼单药治疗ALK融合晚期NSCLC，可使60%的患者在5年后仍未发生疾病进展或死亡。这个数字在晚期肺癌领域是见所未见，甚至是不敢想象，再创NSCLC生存数据新标杆。对照组的5年PFS率仅有8%。
③PFS HR为0.19：洛拉替尼相比第一代ALK抑制剂将疾病进展或死亡风险降低了81%，成为唯一降低疾病进展或死亡风险达80%以上的ALK-TKI。这意味着如果ALK阳性NSCLC患者能够尽早使用洛拉替尼，患者有质量的生存时间越长，活得越好。
④CROWN研究各亚组均获益：不论患者的年龄、种族、性别、是否有脑转移和吸烟状况如何，第三代ALK-TKI洛拉替尼治疗都使各亚组患者获益。截至分析时，CROWN研究中洛拉替尼治疗组仍有50%的患者在继续接受治疗，而第一代ALK抑制剂治疗组仅有5%的患者继续接受治疗。
（2）颅内996，随访2-5年时无新增脑转移病例
ALK阳性NSCLC较易发生脑转移，发生脑转移的患者通常预后较差。洛拉替尼是一种中枢神经系统（CNS）穿透性更好的ALK-TKI。在CROWN研究的全球ITT人群，洛拉替尼5年一线治疗使92%的患者无颅内进展（与3年随访数据一致），降低94%的颅内进展风险（HR=0.06），阻遏脑转移进展。其中，基线有可测量脑转移患者的颅内（IC）客观缓解率（ORR）为92%，完全缓解率（CR）接近60%（颅内病灶完全消失）。具体而言，洛拉替尼的颅内疗效表现在以下三个方面：
CROWN试验：基线有/无脑转移患者的至颅内进展时间
①有效降低ITT人群的颅内进展风险：对于ITT人群中，洛拉替尼治疗组的中位至颅内进展时间尚未达到（95%CI：NR-NR），患者颅内疾病进展风险降低94%（HR=0.06，95%CI：0.03-0.12）。
②颅内强效，深度缓解颅内病灶：对于基线有可测量和/或不可测量脑转移的患者，接受洛拉替尼（n=35）和克唑替尼（n=38）治疗的颅内ORR（60%vs 11%）和颅内CR（49%vs 5%）差异均十分明显；对于基线有可测量脑转移的患者，洛拉替尼一线治疗的颅内ORR高达92%，58%的患者实现颅内病灶完全消失，阻遏脑转移发生。
③阻遏或延缓新发脑转移：对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼组（n=114）和克唑替尼组（n=109）的mPFS分别为NR和10.8个月（HR=0.24），5年PFS率分别为63%和10%。在洛拉替尼组中，基线无脑转移的114例患者中仅4例发生颅内病变，且发生在治疗前16个月。洛拉替尼组所有颅内进展事件均在2年内发生，随访2至5年时无新增脑转病例，一线治疗5年无颅内进展率高达96%。在基线无脑转移的患者中，延缓/阻遏CNS进展是洛拉替尼达到超长mPFS的一个主要原因。
研究者评估的基线无脑转移患者的PFS
小结：洛拉替尼一线治疗可获得超长PFS，为ALK阳性晚期NSCLC患者实现长久生存和高质量生存带来新希望，助力肺癌慢病化进程。ALK阳性NSCLC脑转移高发且多发，亟需强效入脑药物。三代洛拉替尼强效入脑，不仅有效控制脑转移，对于基线无脑转移患者还能阻遏脑转移的发生，实现防治并举，满足临床治疗需求。
张腊娣教授：目前在国内共有7种不同的ALK-TKI。与其他ALK-TKI相比，洛拉替尼5年数据有哪些亮点？
覃慕萍教授：大家好，我是梧州市红十字会医院的覃慕萍医生。在ALK融合通路，目前已呈现靶向药物“三代同堂”的景象，包括第一代ALK-TKI克唑替尼，第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼和伊鲁阿克，第三代药物洛拉替尼。尽管没有洛拉替尼与其他ALK-TKI头对头比较的临床研究数据，但是临床医师在为患者制定治疗方案时，仍需要对已有的研究数据进行分析和比较，疗效与安全性并重，并结合患者的个体情况制定最合适的靶向治疗方案，通过合理的排兵布阵，使患者活得更长久且活得更好。以下简要介绍洛拉替尼与其他ALK-TKI相比在疗效和安全性方面的特点。
（1）洛拉替尼的一线PFS远超2代TKI
在众多ALK-TKI中，洛拉替尼是首个mPFS突破5年的药物，HR值更低，PFS生存曲线十分平稳，意味着患者在洛拉替尼治疗下疾病稳定，有望获得更长时间的无进展生存。
①洛拉替尼一线PFS超过60个月：洛拉替尼是唯一mPFS超过60个月，且唯一5年PFS率高达60%的ALK-TKI；第一代ALK-TKI在注册性III期临床试验中的独立影像评估mPFS为10.9个月[3]，第二代ALK-TKI的mPFS仅为16.8-34.8个月[4-8]。
②洛拉替尼PFS率下降缓慢：洛拉替尼组的2年、3年、4年和5年PFS率分别为70%、65%、63%和60%（INV评估）。从随访2年至5年，PFS率下降非常缓慢（每年仅下降2%~3%），反映在K-M曲线中是一条非常平缓的曲线，预示了ALK阳性NSCLC患者的PFS将进一步延长，体现了从洛拉替尼治疗中获益的患者，其获益会随着时间延长持续增加。洛拉替尼的PFS获益在中后期逐渐被放大，而二代ALK-TKI均未报道5年PFS率（阿来替尼的INV评估PFS率数据：1年67.8%，2年56.6%，3年46.4%，4年43.7%[5]；布格替尼的INV评估PFS率数据：1年69%，2年56%，3年45%，4年36%[7，9，10]）。
③洛拉替尼5年PFS率达60%：这一数据直逼二代ALK-TKI阿来替尼在ALEX试验中5年OS率数据（62.5%）[5]以及布格替尼在ALTA-1L试验中的4年OS率数据（66%）[7]。在临床中，癌症患者经过治疗后5年时间没有复发和转移可被看作临床治愈，洛拉替尼继续推动ALK阳性NSCLC向可控慢性病的边界迈进。
（2）洛拉替尼可实现更高颅内ORR/CR：基线可测量脑转移患者中，三代ALK-TKI洛拉替尼让近60%患者颅内病灶完全消失，颅内ORR和CR分别高达92%和58%；而一二代ALK-TKI治疗的颅内CR仅为9.1%-33.3%[4，6，8，9，11]，且阻遏脑转的疗效也有限。
（3）洛拉替尼更强阻遏脑转：洛拉替尼是唯一让95%以上基线无脑转移患者5年仍未发生颅内进展的ALK-TKI，对于基线无脑转移的患者，5年无颅内进展率高达96%。
（4）洛拉替尼可覆盖导致患者对其他ALK抑制剂耐药的突变：已知洛拉替尼几乎可覆盖所有第一、二代ALK-TKI药物继发的耐药突变点。CROWN研究中没有看到洛拉替尼治疗在ALK激酶域出现继发性突变，这一点与CNS穿透性共同驱动了洛拉替尼的治疗获益。建议好药先用，一线治疗采用泛抑制、高效和CNS穿透性好的ALK抑制剂，有助于确保最大程度地消减肿瘤细胞，提高缓解深度，抑制或延迟在靶耐药和CNS复发，并延长缓解持续时间[12]，从而改善患者临床结局。
（5）ALK-TKI的安全谱各有特点：随着肿瘤“慢病化”管理逐渐成为现实，ALK抑制剂的用药安全性也越来越受到重视，患者希望活得长且活得好，鱼与熊掌兼得。RCT研究显示：一二三代ALK-TKI的安全谱不同，各自有其特点，总体耐受性存在差异。在CROWN研究中，三代TKI洛拉替尼因AE致减量或停药的发生率双低[2]。
小结：随着CROWN更长随访数据的公布，洛拉替尼的疗效和安全性优势得到进一步证明，有望成为更多患者的一线治疗选择，为晚期肺癌治疗领域带来新的希望。
张腊娣教授：CROWN研究同时还分析了既往ALK-TKI较为难治患者中的疗效，如合并TP53突变、EML4-ALK V1变异体（E13：A20）和V3变异体（E6：A20）等患者亚组的PFS数据，这对不同ALK阳性NSCLC的治疗带来哪些提示？
赵春红教授：大家好，我是来自界首市人民医院的赵春红医生。ALK融合基因的常见配体为EML4基因，在EML4-ALK融合阳性NSCLC患者中，最常见的亚型是V1和V3变异体，占约75%-80%[13]。携带EML4-ALK变异体V3和合并TP53突变是预后不良因素。
（1）存在EML4-ALK变异体V1：对于这类患者，一线洛拉替尼治疗在CROWN试验中的INV评估mPFS为64.3个月[2]，而阿来替尼在ALEX试验中的INV评估mPFS为34.8个月[14]，布格替尼在ALTA-1L试验中BIRC评估mPFS为29个月[7]。
（2）携带EML4-ALK变异体V3：一线洛拉替尼治疗在CROWN试验中的INV评估mPFS达60个月[2]，而阿来替尼在ALEX试验中的INV评估mPFS为17.7个月[14]，布格替尼在ALTA-1L试验中BIRC评估mPFS为16个月[7]。
（3）合并TP53突变：对于合并TP53突变的ALK阳性NSCLC患者，一线洛拉替尼治疗在CROWN试验中的INV评估mPFS长达51.6个月[2]，远长于二代ALK-TKI布格替尼的数据（ALTA-1L试验中BIRC mPFS为18个月）[7]。
小结：洛拉替尼是唯一在携带EML4-ALK变异体V3/V1及合并TP53突变NSCLC患者中均获得更长mPFS的ALK-TKI，洛拉替尼治疗这三类患者的mPFS均远超二代ALK-TKI。
张腊娣教授：在CROWN研究长达5年的随访数据中，洛拉替尼未出现新的安全信号，请谈谈您对洛拉替尼安全性数据的看法。
张敏教授：我是新乡医学院第一附属医院张敏医生。对于靶向治疗，做好安全性管理和保障患者生活质量是临床治疗的重要组成部分，尤其是在晚期NSCLC慢病管理的过程中。洛拉替尼在CROWN研究5年随访后依然维持了良好的安全性，这些安全性数据为临床医生制定治疗方案提供了重要参考。CROWN研究中洛拉替尼的安全性特点主要体现在以下5个方面。
（1）长期使用安全性良好，AE可控：CROWN研究5年随访数据显示，洛拉替尼与第一代ALK抑制剂在安全性上与既往研究结果一致，未见新的安全性事件。洛拉替尼组和克唑替尼组的中位治疗持续时间分别为57.0个月vs 9.6个月。接受洛拉替尼治疗的患者报告的最常见（≥20%）不良事件（AE）与2020年CROWN研究分析一致[2]。这些数据提示洛拉替尼长期使用安全性良好，AE可管可控。
（2）因AE减量和停药率低：在洛拉替尼组，AE致减量率（23%）和停药率（11%）双低，因治疗相关AE导致的永久停药率更低（5%），意味着用药的依从性有保障。洛拉替尼与克唑替尼治疗的停药率相当，分别为5%vs 6%[2]。
（3）减量不影响疗效：CROWN研究中，≥3级AE与洛拉替尼较高的血清药物浓度相关，剂量调整可有效降低浓度，使AE降级/恢复，同时不影响疗效。洛拉替尼组中，所有8例（5%）停药患者均发生在前26个月，其中仅3例（2%）患者因治疗相关CNS AE而终止治疗[2]。
（4）长期治疗颅内安全性良好：CROWN长期分析显示，CNS AE可能受多种因素（脑转移、脑放疗、精神疾病和使用嗜神经药物等）影响，并非都是药物引起。洛拉替尼治疗时出现的CNS AE多为1-2级，大多可在未干预或剂量调整后恢复；且发生率在3年内下降，3年后仅2例（约2%）发生1级CNS AE[15]。这些安全性数据进一步提示洛拉替尼具有可信赖的安全性，有助于帮助肿瘤患者获得高质量生存。
（5）亚洲人群CNS AE发生率更低：中国患者与其他种族患者在药物代谢、耐受性等方面可能存在差异，需要相关的研究数据为临床决策提供支持。全球II期研究的亚组分析显示，亚洲人群中CNS AE（认知影响[12%vs 26.7%]和情绪影响[8.3%vs 17.4%]）发生率明显低于非亚洲人群[16]。一项中国II期研究显示，洛拉替尼用于经治ALK阳性晚期NSCLC中国人群的CNS AE的发生率为6.4%，也明显低于全球II期研究中的数据（39%）[17]。
小结：超长mPFS和超强CNS疗效奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位。中位随访60.2个月，未发现新的安全信号，洛拉替尼长期使用的安全性良好，不良反应可管可控，因治疗相关AE所致停药率较低。洛拉替尼常见AEs多为1/2级，通过剂量调整和/或标准医疗干预即可管理。合理监测，早期发现，及时干预，可使不良反应后果最小化，患者获益最大化。
张腊娣教授：综合各位专家的意见，CROWN研究5年随访结果显示，洛拉替尼实现一线mPFS超60个月、颅内强效及阻遏脑转移的卓越疗效，安全性可靠，进一步夯实其在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位。截止目前，洛拉替尼已经在国内外各权威指南中成为晚期ALK阳性NSCLC一线治疗优先推荐，包括在2024 CSCO指南中作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的I级“优先”推荐，在2023年NCCN指南及ESMO指南被推荐作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗“优选”。希望广大临床医生依据指南运用好这一治疗利器，助力更多ALK阳性NSCLC患者进一步实现慢病化管理。
专家简介
张腊娣
硕士，主任医师，南通大学副教授
丹阳市人民医院
江苏省医学会呼吸分会感染学组成员
江苏省呼吸分会基层学组委员
江苏省医师协会基层学组委员
江苏省预防与控制疾病委员
刘红兵
南京大学医学院附属金陵医院呼吸科、肺癌中心主任医师、副教授
南京大学、南京医科大学、南京中医药大学硕士研究生导师
美国科罗拉多大学医学院访问学者
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
CSCO肿瘤生物标志物专家委员会委员
中国初级保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委员会委员
中国初级保健基金会肿瘤精准诊疗专委员会委员
江苏省医学会呼吸病学分会烟草学组副组长
江苏省医学会呼吸病学分会委员兼学术秘书
全军呼吸病学分会肺癌和介入学组委员
南京医学会呼吸分会委员
海西医药卫生发展中心介入呼吸学专业委员会委员
江苏省333高层次人才
江苏省“科教强卫工程”青年人才
发表SCI论文80余篇，其中以第一作者或通讯作者发表40余篇
主持国家自然科学基金等多项课题，获得江苏省科技进步一等奖，教育部科技进步二等奖，江苏省医学新技术奖二等奖等
《Translational lung cancer research》杂志编委
覃慕萍
副主任医师
梧州市红十字会医院肿瘤科六区
广西医师协会肿瘤科医师分会委员
广西临床肿瘤学会（GSCO）第一届神经内分泌肿瘤专家委员会常委
第三届广西抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员
赵春红
主任医师
界首市人民医院呼吸与危重症医学科二病区主任
中国临床肿瘤学会会员
安徽省呼吸内镜委员
安徽省医师协会呼吸医师分会委员
阜阳市医学会呼吸分会委员
阜阳市肺癌质控专家
阜阳市健康促进巡讲专家
张敏
新乡医学院第一附属医院肿瘤医院副院长
医学博士，硕士研究生导师，肿瘤内科副主任医师
河南省教育厅学术技术带头人
中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）编委
《中国肿瘤防治核心科普知识（2024）》卓越编审专家
河南省抗癌协会分子靶向委员会副主任委员
河南省临床肿瘤学会免疫治疗专委会常委
河南省抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会常委
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员等
河南省临床肿瘤协会（HSCO）乳腺癌专委会青委会委员
新乡市人工智能肺结节早诊早治工程技术研究中心负责人
新乡市乳腺癌转化与精准治疗医学重点实验室负责人
参考文献：
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