2024年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月7日在美国圣地亚哥召开，INTELLECT研究mOS数据9月8日在大会披露。【肿瘤瞭望】特邀INTELLECT研究的主要研究者——中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授为大家分享本届WCLC大会上INTELLECT研究的最新数据，对伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的晚期NSCLC患者重磅研究结果进行解读，以飨读者。

石远凯教授：在2024WCLC大会中，中国肺癌领域专家共有70余项研究入选口头报告，彰显了我国肺癌研究的非凡实力。我个人更为关注驱动基因阳性NSCLC治疗新策略，例如，其一是摘要号为P1.12B.07的研究，即伊鲁阿克治疗ALK阳性克唑替尼耐药晚期NSCLC的II期临床研究更新疗效和安全性数据报告；其二是摘要号为PL04.10的研究，即奥希替尼联合或不联合赛沃替尼作为新发MET异常、EGFRm晚期NSCLC的一线治疗（CTONG 2008）的II期临床研究；其三是摘要号为MA06.06的研究，即洛拉替尼治疗经克唑替尼和含铂化疗治疗后的晚期ROS1+NSCLC患者的II期临床研究；其四是摘要号为PL04.13的研究，即III期非小细胞肺癌放化疗后阿美替尼维持治疗的探索，本次公布的是III期POLESTAR研究的中期结果；其五是摘要号为OA09.05的研究，即皮下vs静脉注射埃万妥单抗的临床研究，本次公布的是PALOMA-3研究的患者满意度和资源利用率结果。希望这些由我国学者开展的新探索能够为国际肺癌临床诊疗带来助力。

 

石远凯教授：INTELLECT研究是一项单臂、多中心、II期临床研究，入组患者均为接受克唑替尼治疗至少12周之后出现了疾病进展的晚期ALK阳性NSCLC患者。本研究一共入组了146例患者。2023年外刊《BMC Medicine》杂志发布了INTELLECT研究结果^[2]：伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者，中位无疾病进展生存期（mPFS）为19.8个月，正是依据该研究结果，伊鲁阿克在2023年6月27日正式被国家食品药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

 

在今年的WCLC大会上，INTELLECT研究更新了OS结果。截至2023年12月29日，本研究的中位随访时间达到了42.4个月。入组的146例患者中，72例死亡，16例失访，中位总生存（mOS）时间达到了41.8个月^[1]。而此前克唑替尼的PROFILE 1014研究结果显示，克唑替尼耐药后序贯化疗，患者的中位OS仅为20.8个月^[3]，伊鲁阿克相比化疗可能给克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者带来双倍的OS获益。

 

石远凯教授：脑转移是威胁患者生活质量和生存预后的重要因素。肿瘤的占位压迫和侵袭，一方面可能导致患者出现颅内高压，引起头部的疼痛；另一方面可能造成一些严重的中枢神经系统功能障碍，如癫痫发作、行为改变、言语障碍等。这些并发症严重影响患者的生存质量，也为患者、家属带来了沉重的经济负担。对于既往应用克唑替尼初始治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，由于克唑替尼药物的分子结构特点，其难以透过血脑屏障，颅内血药浓度低，导致克唑替尼耐药后的肿瘤进展以颅内新发病灶为多见^[4]。

 

本次更新的INTELLECT研究结果显示，伊鲁阿克治疗克唑替尼经治伴基线脑转移患者，经伊鲁阿克治疗后，42例颅内可测量病灶患者，颅内ORR达到了64.3%，DCR达到95.2%。中位颅内DoR和颅内PFS分别达到了18.7个月和17.3个月，提示伊鲁阿克具有强入脑性，患者获益显著^[1]。

 

石远凯教授：ALK靶点作为少见靶点的先锋，与EGFR共同开辟了肺癌的精准化治疗道路。以新一代ALK-TKI为代表的靶向治疗，显著改善ALK阳性NSCLC的生存状况，成为ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗首选。然而，在长期诊疗过程中，如何确保患者能够接受规范化的全程治疗，延长生存期的同时改善生活质量，是实现肿瘤“慢病化”管理的关键所在。对于ALK阳性晚期肺癌患者，选择一款高效、安全的靶向药物尤为重要。

 

近年来，新一代ALK-TKI药物不断涌现，以我国自主研发的伊鲁阿克为代表的新一代ALK-TKI药物，因其优秀的疗效及安全性特征脱颖而出。INTELLECT研究数据显示，伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药人群的mPFS为19.8个月，mOS为41.8个月。即将在2024ESMO大会发表的伊鲁阿克一线治疗ALK阳性NSCLC的III期INSPIRE研究，更新的中位PFS数据更加亮眼，标志着新一代ALK-TKI将进一步推进ALK阳性晚期NSCLC患者“慢病化”进程。

 

在临床实践中，药物的疗效和安全性必须同时纳入考虑。对于ALK阳性NSCLC患者而言，药物的安全性尤为重要。因为，该群体往往较为年轻，是社会活动的重要参与者。如果药物安全性问题严重影响患者的生活质量，其对社会和经济发展也将产生负面影响。因此，在ALK阳性晚期NSCLC的“慢病化”管理中药物不良反应的监控是全程管理中的重要环节。

 

在本次所更新的INTELLECT研究的安全性数据中，最常见的不良反应是转氨酶升高（45.2%）和高胆固醇血症（37.7%），3-4级不良反应的发生率为30.8%，因不良反应而中断治疗的发生率为3.4%。此外，伊鲁阿克在409例患者中的汇总分析表明，伊鲁阿克在肌肉疼痛、便秘、水肿等不良反应的发生率均较低，对患者的生活质量影响较小^[1]。这些安全性数据提示伊鲁阿克的安全性良好，患者因不良反应而导致生活质量降低的情况较为少见，伊鲁阿克可作为ALK阳性晚期NSCLC的“慢病化”管理的优选药物药品，未来也期待更多安全、有效的药物上市，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来更多获益。

 

参考文献

 

[1].Shi Y，Chen J，Zhang H，et al.Iruplinakib in Patients with ALK-Positive Crizotinib-Resistant NSCLC:Updated Efficacy and Safety Data from a Phase 2 Trial.2024 WCLC，Abstract 2049.

 

[2].Shi Y，Chen J，Zhang H，et al.Efficacy and safety of Iruplinakib(WX-0593)in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients:a single-arm，multicenter phase II study(INTELLECT)[J].BMC medicine，2023，21(1):72.

 

[3].Solomon BJ，Kim DW，Wu YL，et al.Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol，2018，36(22):2251–2258.

 

[4].陈雨晨，韩寒，魏晋攀等.ALK抑制剂在治疗NSCLC脑转移中的疗效及安全性研究进展.中国肺癌杂志，2023，26(5):400-406.