由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024世界肺癌大会(WCLC)正在美国圣地亚哥如火如荼进行中。肿瘤瞭望特邀请国内肺癌专家对本次会议的重点研究数据进行分析。本文介绍上海市肺科医院任胜祥教授对NeoCOAST-2研究结果的点评（摘要号PL02.07.）。
由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024世界肺癌大会(WCLC)正在美国圣地亚哥如火如荼进行中。肿瘤瞭望特邀请国内肺癌专家对本次会议的重点研究数据进行分析。本文介绍上海市肺科医院任胜祥教授对NeoCOAST-2研究结果的点评（摘要号PL02.07.）。
II期NeoCOAST-2开放标签平台试验（NCT05061550）评估了度伐利尤单抗（Durvalumab）的多种联合方案用于可切除早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者手术前后。2024 WCLC会议上发布了3种不同的新组合用于围手术期治疗的数据[1]。
NeoCOAST-2研究招募了EGFR/ALK野生型、ECOG PS评分为0或1、IIA~IIIB期的可切除NSCLC患者。主要终点是病理完全缓解（pCR）率和安全性/耐受性。关键次要终点包括主要病理缓解（mPR）率、无事件生存（EFS）和手术可行性。NeoCOAST-2的主要目标是通过计算pCR率来检验疗效信号，该研究无法对各组进行直接的统计学比较。患者被随机分配接受4个周期的新辅助治疗（每3周一次）；方案包括抗CD73药物oleclumab+度伐利尤单抗+含铂双药化疗（组1）、抗NKG2A药物monalizumab+度伐利尤单抗+含铂双药化疗（组2）、volrustomig+化疗（组3）或TROP2抗体-药物偶联物（ADC）Dato-DXd+度伐利尤单抗+单药铂类化疗（组4）。然后，所有患者进行手术并接受相应的辅助治疗方案（不包括化疗），最长1年。2024 WCLC未报告组3的数据。
组1（n=76）、组2（n=72）和组4（n=54）的基线患者特征均衡；大多数患者为白种人（63.2%vs.59.7%vs.68.5%），ECOG PS评分为0（61.6%vs.69.0%vs.66.7%），组织学类型为腺癌（65.8%vs.63.9%vs.61.1%），PD-L1 TPS≥1%（68.4%vs.66.7%vs.75.9%）。组1、组2和组4分别有74.3%vs.76.1%vs.72.1%的患者完成了新辅助治疗；几乎所有患者都接受了手术（92.2%vs.92.1%vs.95.8%）；大多数患者接受了辅助治疗（83.6%vs.74.1%vs.83.3%）。
NeoCOAST-2研究设计
在意向治疗人群中，组1患者（n=60）的pCR率为20.0%，mPR率为45.0%。组2患者（n=60）的pCR率为26.7%，mPR率为53.3%。组4患者（n=44）的pCR率为34.1%，mPR率为65.9%。“组4的pCR和mPR率最高。所有治疗组都表现出可控的安全性，实现很高的手术率，与目前批准的方案相当。”MD安德森癌症中心Tina Cascone在报告中表示。
组1、组2和组4的pCR和mPR
在每个组，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%患者的pCR率都高于TPS 1%~49%和TPS＜1%的患者。鉴于每个亚组的总体样本量较小，在解释这些结果时应谨慎。具体而言：组1中PD-L1 TPS＜1%（n=17）、1%~49%（n=18）和≥50%（n=25）患者的pCR率分别为17.6%、5.6%和32.0%；组2中PD-L1 TPS＜1%（n=20）、1%~49%（n=20）和≥50%（n=20）患者的pCR率分别为15.0%、30.0%和35.0%；组4中PD-L1 TPS＜1%（n=12）、1%~49%（n=15）和≥50%（n=17）患者的pCR率分别为25.0%、33.3%和41.2%。
PD-L1表达与pCR
关于不良反应（AE），组1的患者在新辅助治疗（n=74）、术后治疗（n=59）和辅助治疗（n=46）阶段的≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率分别为31.1%、0.0%和4.3%。导致治疗中断的AE发生率为8.1%、1.7%和6.5%。组1在新辅助治疗阶段的≥3级治疗期间出现的不良反应（TEAE）包括贫血、乏力、中性粒细胞减少、关节痛和食欲不振。此外，3名患者因严重不良反应死亡（2名患者在术后因手术相关的呼吸衰竭死亡，均接受了肺叶切除术；1名患者在新辅助治疗阶段因化疗相关的肠缺血而死亡）。
组2有29.6%的新辅助治疗期（n=71）患者、1.7%的术后治疗期（n=58）患者和12.5%的辅助治疗期（n=40）患者发生≥3级TRAE。在新辅助治疗阶段的≥3级TEAE包括贫血、中性粒细胞减少、脱发、腹泻和血小板减少。AE分别导致12.7%、0.0%和7.5%的患者停药。此外，4名患者死于严重不良反应（3名患者在术后因全肺切除术相关的脓毒症、肺叶切除术相关的感染性休克和双肺叶切除术相关的肾衰竭而死亡；一名患者在辅助治疗期间因与度伐利尤单抗和monalizumab相关的心肺骤停而死亡）。
组4的≥3级TRAE仅发生在新辅助治疗期间（n=54），见于18.5%的患者。此外，AE仅导致新辅助治疗期间停止治疗（7.4%）。新辅助治疗中发生的≥3级TEAE包括贫血、乏力、中性粒细胞减少、脱发、血小板减少、恶心、呕吐、粘膜炎症和疲劳。一名患者在术后因特发性肺纤维化死亡（研究人员认为这与治疗无关，独立裁决仍在等待中。该患者有特发性肺纤维化的既往病史，这是本研究的排除标准）。
三个方案的安全性
研究点评
2024 WCLC发布的NeoCOAST-2研究数据显示，度伐利尤单抗+新型药物（尤其是Dato-DXd）围手术期治疗可增加可切除NSCLC的pCR率。NeoCOAST-2研究的开展是建立在AEGEAN研究发现的基础上。AEGEAN是全球首个公布阳性结果的“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式（“夹心饼”模式）的III期研究，针对无EGFR及ALK突变的IIA-IIIB(N2)期（AJCC第八版）手术可切除的NSCLC患者，目前FDA附条件批准上市[2]。
在NeoCOAST-2研究中，组1、组2和组4分别有92.2%、92.1%和95.8%的患者接受了手术；pCR率分别为20%、26.7%和34.1%；mPR率分别为45%、53.3%和65.9%。第4组的pCR率最高，安全性总体可接受。组1、组2和组4在新辅助治疗阶段的TRAE发生率分别为94.6%、90.1%和96.3%，其中≥3级TRAE报告率分别为31.1%、29.6%和18.5%。三个新型围手术期组合方案获得有前景的疗效，安全性可控，提示这些新型组合有望进一步改善可切除NSCLC患者的预后。
NeoCOAST-2是首个显示在新辅助治疗中联用ADC、CD73及NKG2A抗体对可切除NSCLC患者群体具有可控的安全性和疗效的全球II期试验，证实了将新型抗癌药物整合到新辅助治疗和围手术期治疗中以增强临床获益的可行性。
参考文献：
1.Cascone T，Guisier F，Bonanno L，et al.Neocoast-2:efficacy and safety of neoadjuvant durvalumab(d)+novel anticancer agents+CT and adjuvant d±novel agents in resectable NSCLC.Presented at:2024 IASLC World Conference on Lung Cancer;September 7-10，2024;San Diego，California.Abstract PL02.07.
2.Heymach JV，Harpole D，Mitsudomi T，et al.Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med 2023.
任胜祥教授
主任医师、教授、博士生导师
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任
IASLC教育委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
上海市抗癌协会转化研究委员会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会青委会副主委
CSCO非小细胞肺癌委员会常务委员
CSCO青年委员会常务委员
CSCO免疫专家委员会常务委员
CSCO老年肿瘤防治专家委员会委员
中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
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