编者按：HR+/HER2+乳腺癌即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阳性的乳腺癌，也被称为“三阳性乳腺癌（TPBC）”。HR+/HER2+乳腺癌是Luminal B型乳腺癌亚型的一种特殊类型，约占所有乳腺癌病理学类型的5%～10%，既可以接受内分泌治疗，又可以接受靶向治疗。对于绝经前的HR+/HER2+早期乳腺癌，其辅助内分泌治疗是否应该联合卵巢功能抑制（OFS），哪些人群应该联合OFS？本文中，浙江大学医学院附属邵逸夫医院周济春教授总结了国内外指南共识的建议和最新的循证医学证据。

 

 

与其他乳腺癌亚型不同，HR与HER2信号通路之间的复杂相互作用，HR+/HER2+乳腺癌具有独特的分子生物学特征、治疗反应和耐药机制^[1-2]。

 

在自然条件下，HER2与不良预后密切相关；如HER2表达较高的早期HR+/HER2+乳腺癌表现出更差的DFS^[3]。随着靶向治疗的普及，极大改善了HER2+患者的预后，《美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册》第八版中，HER2已不再与不良预后相关^[4]。目前，国内外指南均推荐TPBC首选治疗为靶向治疗联合化疗，但ER表达＞30%的患者从抗HER2靶向治疗联合化疗中获益较小^[5]。因此，在HR+/HER2+乳腺癌领域，临床讨论的另一个焦点是靶向联合化疗还是联合内分泌治疗。

 

根据内生分型，大约有2/3的TPBC为Luminal A或B型，其生物学特性更接近于HR+/HER2-乳腺癌，而HR-/HER2+中仅有10%左右为Luminal A或B型^[6]。Statler等人分析美国国家癌症数据库2010—2015年的6234例HR+/HER2+晚期乳腺癌数据显示，内分泌联合靶向治疗的总生存期（OS）相较于化疗联合靶向治疗显著更好（56.0 vs 46.8个月，HR 0.74，P=0.004）^[7]。中山大学肿瘤防治中心牵头开展的SYSUCC-002研究则证实了在晚期HR+/HER2+乳腺癌一线治疗中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗的无进展生存期（PFS）显著优于曲妥珠单抗联合化疗（19.2 vs 14.8个月，HR0.88，P非劣效＜0.0001）^[8]。除了生存获益外，内分泌治疗相较于化疗的另一个众所周知的优势是毒副作用相对更小，更适合长期维持治疗，治疗依从性和患者接受度更高。

 

因此，对于HR+/HER2+乳腺癌，除了抗HER2靶向治疗以外，作用于HR通路的内分泌治疗仍具有重要意义，临床也需要进一步探讨优化此类患者的内分泌治疗策略。

 

 

目前，国内外指南并没有明确针对HR+/HER2+乳腺癌早期内分泌治疗的推荐，其治疗推荐主要包含在HR+乳腺癌早期内分泌治疗推荐中^[9-12]。例如，《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》^[12]建议：“判定未绝经的有化疗指征的中高危激素受体阳性乳腺癌患者推荐接受含GnRHa的内分泌治疗；未绝经患者如决定使用AI，需同时接受GnRHa。”因此，对于拟行早期内分泌治疗的绝经前HR+/HER2+乳腺癌患者，仍可参考当前指南共识中HR+乳腺癌的风险评估、治疗推荐等。

 

既往报道的一些大型3期研究中，也进行了HER2阳性患者的亚组分析。SOFT研究中有236例（11.6%）HR+/HER2+患者，其中141例（61%）接受了曲妥珠单抗辅助治疗。在5年随访时，HR+/HER2+亚组增加OFS治疗，表现出更为突出的DFS获益（HR 0.42；95%CI：0.22–0.80）^[13]。此后的8年（HR：0.41 vs.0.83）和12年（HR：0.50 vs.0.86）随访结果仍然显示HR+/HER2+亚组患者的获益幅度更高^[14-15]；TEXT研究中也显示了HR+/HER2+亚组使用AI＋OFS治疗的获益趋势。此外，在SOFT研究的141例接受曲妥珠单抗治疗的患者中（相较于未接受曲妥珠单抗治疗的患者），加入OFS也带来了将近40%的疾病复发风险降低（HR 0.61；95%CI：0.99–0.95），表明在抗HER2治疗基础上增加OFS同样可以带来治疗获益。对3期ShortHER研究的309例绝经前HR+/HER2+乳腺癌患者的分析同样显示，内分泌治疗中加入OFS与DFS改善相关（含GnRHa vs无GnRHa：85.2%vs 77.7.6%，HR 0.41，95%CI 0.19–0.88，P=0.019）^[16]。ASTRRA研究中，HR+/HER2+患者在TAM基础上联合OFS也有5年DFS获益（HR:0.71）^[17]。

 

△SOFT/TEXT研究HER2状态亚组患者的8年DFS

 

然而，在涉及6个大型临床试验（TEAM、ATAC、BIG 1–98、SOFT、TEXT、ALTTO）5390例（45%为绝经前）HR+/HER2+乳腺癌患者的荟萃分析中，仍无法得出TAM vs AI孰优孰劣的结论，也没有关于是否增加OFS而增加获益的分析^[18]。因此，针对HR+/HER2+绝经期患者早期内分泌治疗的OFS仍需进一步探讨，尤其是优势人群的筛选。

 

 

美国Jasmine S.Sukumar等人发表了第一个针对绝经前HR+/HER2+乳腺癌患者内分泌治疗模式的真实世界研究^[19]。该研究在CancerLinQ Discovery数据库（2010年1月至2020年5月）中提取了937例绝经前HR+/HER2+非转移性乳腺癌患者。结果显示，大多数（87%）患者仅接受TAM治疗，而仅有13%的患者接受OFS（0.4%、5.3%和6.9%的患者接受OFS、TAM＋OFS和AI＋OFS）。这表明真实世界中仍有很多绝经前HR+/HER2+患者没有接受充分的基于OFS的内分泌治疗。此外，该研究分析的临床病理因素显示，只有年龄＜35岁（相较于≥35岁）的患者更多地接受OFS治疗（OR 2.33，P＜0.001）。

 

中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授团队近期发表的一项真实世界研究^[20]，回顾性分析2009年10月至2018年10月接受曲妥珠单抗治疗的253例HR+/HER2+早期乳腺癌绝经前患者的多中心数据（随访98.5个月）显示，与单独使用他莫昔芬/托瑞米芬（TAM/TOR）相比，在他莫昔芬/托瑞米芬/芳香化酶抑制剂（TAM/TOR/AI）基础上联合OFS表现出显著的无浸润性疾病生存（IDFS）获益（HR 0.289，95%CI：0.100–0.835，P=0.022），尤其在淋巴结阳性亚组和年龄≤40岁亚组中。更为重要的是，该研究根据年龄≤40岁、组织学分级＞2、淋巴结受累、PR≤50%，以及单独使用他莫昔芬等独立风险因素而建立了一个预后模型。未来如果能得到进一步研究，将有助于临床更加精准地指导绝经前HR+/HER2+乳腺癌OFS治疗人群的选择。

 

△中国真实世界研究HR+/HER2+绝经前乳腺癌患者是否联合OFS辅助治疗的IDFS曲线

 

△中国真实世界研究用于HR+/HER2+绝经前患者预后判断的列线图

 

乳腺癌具有较高的异质性，有必要建立预后模型来指导预后判断和治疗决策。目前，基于多种组学数据（如基因、数字病理图像和临床病理特征）的预后模型发挥着越来越重要的作用，如21基因、70基因检测已被指南推荐用于HR+/HER2-乳腺癌^[9]。但既往模型中纳入HR+/HER2+乳腺癌患者数量较少，使得这些模型对此类患者的临床决策帮助有限。期待未来能够进一步完善绝经前HR+/HER2+乳腺癌患者的相关研究，从而更好地筛选出OFS治疗的优势获益人群。

 

HR+/HER2+乳腺癌是一类较为特殊的乳腺癌亚型，在抗HER2治疗基础上联合内分泌治疗是重要的治疗策略。对于绝经前的HR+/HER2+早期乳腺癌，SOFT/TEXT等大型3期临床试验的亚组分析显示在TAM或AI基础上加入OFS能够显著改善患者DFS。目前国内外指南建议中高危HR+早期乳腺癌患者可接受OFS治疗。近期报道的真实世界研究再次验证了绝经前HR+/HER2+早期乳腺癌接受OFS治疗的获益，并提供了人群筛选的一些临床病理特征指导。期待未来能够有更加精准的临床工具能够用于指导此类人群的OFS治疗决策。

 

 

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过期日期：2025-9-12