最新全球癌症统计报告显示，乳腺癌发病率仅次于肺癌，死亡率位居女性癌症首位^[1]。HR+/HER2-乳腺癌是最常见的亚型，约占65%-70%^[2]。内分泌治疗是该类乳腺癌的主要治疗手段之一，至今已有一百多年的历史。从1896年Beatson采用外科手段切除卵巢治疗绝经前晚期乳腺癌，显示显著疗效开始，到20世纪70年代内分泌药物出现，从三苯氧胺成为内分泌药物治疗的里程碑，到1990s第三代芳香化酶抑制剂（AIs）和2002年的氟维司群，再到近年内分泌联合多种靶向药物，内分泌治疗取得了一系列重要进展。

 

在临床工作中，对术前新辅助内分泌治疗人群的选择、最佳疗程以及联合治疗等仍存在不同程度的争议与共识。内分泌治疗和化疗在乳腺癌的全身治疗中都起着关键作用。局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）的新辅助治疗旨在将不可手术的患者降期为可手术，同时作为体内药敏调整后续治疗策略。多项研究表明，乳腺癌新辅助治疗阶段达病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）与良好的临床预后相关^[3]。然而，对于HR+乳腺癌患者新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）术后pCR率为18.6%，其疗效远不如三阴型和HER-2过表达型乳腺癌；而新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therapy，NET)的pCR率为3.4%，明显低于NACT^[4]。因此，各大指南均推荐NACT作为一线治疗方案而非NET。既往研究表明ET和CT药物叠加存在拮抗作用^[5]，所以传统观念不支持两种药物同时联合使用^[6-10]。

 

本文中，我们邀请遵义医科大学附属医院李涛浪和吕俊远教授共同分享一例内分泌联合化疗新辅助治疗局部晚期HR+/HER2-乳腺癌，该病例挑战了传统治疗观念的认知，探索了ET联合CT在乳腺癌临床治疗中的应用价值，本病例旨在为未来乳腺癌治疗指南提供更多信息并改善类似病例的患者预后。

 

 

54岁绝经后女性因“发现左乳房肿块3个月”入院。

 

体格检查：左乳外上象限近腋窝处可触及4cm×4cm肿块，左腋窝及左锁骨上区可触及多个肿大淋巴结，最大约为2cm×2cm，边界不清，活动度差。右乳、腋窝或右锁骨上区未触及异常。

 

乳腺超声检查：左乳外上象限近腋窝处有多个结节，最大直径约33mm×15mm，呈低回声，边界不清。左腋窝、锁骨上、下区也探及肿大淋巴结，腋窝淋巴结大小为13mm×8mm，左锁骨上区小为15mm×8mm，左锁骨下区为14mm×8mm，形态饱满，皮髓质分界不清，考虑转移瘤。患者入院时钼靶结果见补充图1。

 

补充图1“双侧乳腺钼靶：A:左侧乳腺外上象限见点状高密度硬，边缘不规则;B:腋窝淋巴结呈高密度影，边缘不规则。

 

随后对左乳肿块进行穿刺活检，证实为浸润性导管癌，I级，ER（+，60%），PR（-），HER2（1+），Ki-67（45%），且左腋窝和左锁骨上淋巴结经病理证实为乳腺癌转移。血清肿瘤标志物检测显示CA153 403.1 U/mL，CA125 59.2 U/mL。包括胸部和腹部CT、骨扫描（ECT）和颅脑MRI等其他检查均未发现转移证据。最终诊断为左乳浸润性导管癌，I级，cT2N3M0ⅢC期，Luminal B亚型（HR+/HER2-）。

 

图1：双侧乳腺磁共振成像（MRI）。（A）TEC*2.（B）TEC*4.（C）NP*2.（D）NP*4.（E）卡培他滨+氟维司群3月+，左侧乳腺病灶消失。黄色圆圈表示左乳房病变。

 

 

根据《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2017年版）》，患者于2018年10月接受TEC方案新辅助治疗。4个周期后根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行临床疗效评价疾病稳定（StableDisease，SD）。再次对原发灶进行空芯针穿刺活检，病理显示左乳浸润性导管癌，Ⅰ级，ER（+，60%）、PR（–）、HER2（1-2+）、Ki-67（40%）。遂于2019年1月开始更改为NP方案（长春瑞滨40mg+卡铂500mg）。化疗5次后病灶大致同前，疗效评价仍为SD并伴有Ⅲ级骨髓抑制。鉴于患者前后使用2次不同化疗方案治疗后效果均不佳，且患者不能耐受继续化疗，经全科讨论并与家属充分沟通意见后，于2019年5月开始使用卡培他滨联合氟维司群治疗。治疗方案为口服卡培他滨1000mg/m2口服早晚各1次，吃2周停1周；FUL 500mg，肌注，初始阶段每隔2周1次，连续3次，维持阶段每月1次。令人惊喜的是，经这种改进后的联合方案治疗后，患者的乳腺原发灶和淋巴结均缩小（图1），同时血清肿瘤标志物降至正常（图2）。后续其他相关检验及检查均未见异常，3+月后临床疗效评价肿瘤完全缓解(Complete response，CR)。

 

于2019年10月6日行左乳癌改良根治术。

 

术后病理：左乳浸润性导管癌，MP分级5级，经广泛取样后未观察到残留肿瘤，左腋窝淋巴结（0/13），胸肌间淋巴结为脂肪纤维结缔组织，未见肿瘤受累（图3）。患者达pCR，最终诊断为左乳浸润性导管癌，Ⅰ级，ypT0N0M0，Luminal B型（HR+/HER2-）。由于患者已达到pCR，建议患者单用氟维司群进行内分泌治疗并进行随访，然而，由于患者担心肿瘤复发，强烈要求卡培他滨联合氟维司群，随访期间未报告不良事件治疗流程如图4所示。

 

图2：患者治疗期间肿瘤标志物变化。（A）卡培他滨+氟维司群治疗3月+。CA153降至正常参考值（30U/ml）（B）卡培他滨+氟维司群治疗3月+。CA125降至正常参考值（35U/ml）以下。

 

图3：左侧乳腺原发灶病理组织切片。（A）新辅助化疗前原发病灶空芯针穿刺活检。（B）TEC4周期后原发病灶空芯针活检。（C）卡培他滨+氟维司群治疗3月+后切除的左乳肿瘤。

 

图4：治疗过程和疗效评估的时间。

 

 

CT和ET是HR+乳腺癌全身治疗的重要组成部分，可显著改善患者预后，基于早期的循证医学证据，对于HR+乳腺癌患者，无论新辅助治疗、辅助治疗还是解救治疗CT与ET均推荐序贯使用而非同期。然而，随着对肿瘤生物学行为理解的加深，CT与ET同期治疗的理念越来越受到关注。新药物的研制以及治疗方式的更新推动了这一转变。传统的序贯治疗可能无法充分利用内分泌治疗与化疗同时应用产生的潜在协同效应。在新辅助治疗中，NACT被认为是HR+/HER2-LABC的标准治疗，而NET可在同种亚型中同时达到T和N的降期，甚至达pCR，对于pCR患者，NET可用于提高保乳手术（breast-conserving surgery，BCS）率和预防腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）^[11]。

 

卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶前药，在体内经羧酸酯酶、胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶作用下可转变为有细胞毒性的氟尿嘧啶，常作为对蒽环类、紫杉类或两者都耐药的患者的二线单药治疗。CREATE-X研究^[12]在含蒽环类、紫杉烷或两者的标准NACT后，加入卡培他滨辅助治疗对病理检测中残留侵袭性疾病的Her2-乳腺癌患者可延长无病生存期（Disease Free Survival，DFS）和总生存期（Overall survival，OS）。此外，III期临床研究METEORA-II^[13]显示，与静脉注射紫杉醇相比，长春瑞滨+环磷酰胺+卡培他滨（VEX）口服方案在HR+/HER2-MBC患者中TTF和PFS显著延长，中位TTF为8.3个月vs 5.7个月，中位PFS（mPFS）为11.1个月vs 6.9个月。在另一项研究中，Rashad等人^[14]评估了应用卡培他滨联合内分泌治疗（来曲唑或他莫昔芬）一线治疗的ER+/HER2-MBC患者，显示两类药物同期使用的客观缓解率（Objective response rate，ORR）和临床获益率（Clinical benefit rate，CBR）分别为60%和82.5%。而卡培他滨在乳腺癌新辅助治疗中未见报道。

 

氟维司群为选择性雌激素受体下调剂，亲和力与雌二醇相似，以竞争性的方式与雌激素受体结合，可下调人乳腺癌细胞中的雌激素受体蛋白。氟维司群阻断了雌激素的营养作用而本身没有任何部分激动（雌激素样）作用。被批准用于HR+晚期乳腺癌和抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后妇女^[15]。Wang等^[16]证明，氟维司群联合长春瑞滨在HR+/HER2-复发性BC/MBC患者中具有协同作用，中位随访时间为25.1个月，总PFS为9.86个月，而一线和二线治疗人群的mPFS分别为20.73个月和4.27个月，表明了同时使用化疗和内分泌治疗的潜在优势。此外，多项研究表明了氟维司群在HR+绝经后乳腺癌新辅助阶段的临床获益。Quenel等人^[17]的一项Ⅱ期临床研究显示，在可手术或HR+局部晚期绝经后乳腺癌患者中，氟维司群新辅助治疗6个月后的ORR为53.8%。在Lerebours等^[18]纳入HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者的另一项研究中，氟维司群新辅助治疗6个月后的CBR为36.8%。

 

卡培他滨联合FUL使用的临床研究显示，两药联合使用可显著延长患者预后，并具有良好的耐受性。Schwarzberg等人^[19]II期临床研究探讨了卡培他滨联合FUL对于仅接受过一线ET姑息治疗HR+/Her2-晚期乳腺癌患者的疗效和不良反应，结果显示两药联合的mPFS为14.98个月，mTTP为26.94个月，mOS为28.65个月。值得注意的是，该治疗也表现出良好的耐受性，3级手足综合征的发生率低于10%。此外，Anna等^[20]通过回顾性数据分析，研究了氟维司群联合MC（环磷酰胺、长春瑞滨和卡培他滨）给药的ER+/HER2-MBC患者，mPFS为8.4个月，mOS为21.5个月。这些研究都证明了内分泌治疗联合化疗治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性和有效性。

 

本例患者在治疗过程中没有出现与治疗相关的不良事件，并且在4年多的时间里没有复发，这表明在HR+/HER2-乳腺癌中同时使用内分泌治疗和化疗的临床价值颇具潜力。特别是与传统的静脉注射化疗药物相比，卡培他滨口服更便捷且具有价格优势。随着精准医学的发展，临床实践越来越注重患者的个体化治疗，更需要根据患者的实际病情与耐受能力选择最适合的治疗策略。新辅助化疗联合内分泌治疗可能具有合适的目标人群，内分泌药物的类型对化疗疗效的影响可能存在差异，两者同步治疗在新辅助、辅助、晚期各阶段需要区别对待。未来将会有更多的研究探讨内分泌治疗同步化疗的疗效，期待这些证据可以为患者提供更精准及更优化的治疗策略。

 

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