抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌领域迎来了极大发展。在HER2阴性乳腺癌领域，靶向HER2、TROP2靶点的ADC为患者带来了良好获益。如今，“以患者为中心”的治疗理念深入人心，在保障患者生存的基础上，进一步改善患者生活质量是医生与患者的共追求。眼毒性是ADC特征性不良事件之一，一旦发生将对患者生活及治疗带来极大影响，因此关注ADC眼部不良事件，优化管理措施，将为患者提供更全面的治疗保障。
编者按：抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌领域迎来了极大发展。在HER2阴性乳腺癌领域，靶向HER2、TROP2靶点的ADC为患者带来了良好获益。如今，“以患者为中心”的治疗理念深入人心，在保障患者生存的基础上，进一步改善患者生活质量是医生与患者的共追求。眼毒性是ADC特征性不良事件之一，一旦发生将对患者生活及治疗带来极大影响，因此关注ADC眼部不良事件，优化管理措施，将为患者提供更全面的治疗保障。
青睐有加，重视ADC相关眼部不良事件
ADC是一种兼具抗体高度选择性和高强度药物抗肿瘤活性的新型靶向药物，主要由高度靶向性的单克隆抗体、连接子和细胞毒载荷三部分构成，通过抗体将细胞毒载荷定向送到肿瘤细胞，再由内吞或内化作用进入细胞内，发挥抗肿瘤作用。在乳腺癌领域，针对HER2阳性乳腺癌的ADC药物发展已久，临床应用日臻成熟。而对于HER2阴性乳腺癌患者，由于肿瘤异质性的存在，特异性靶点选择存在挑战，故ADC的治疗起步相对较晚，目前在全球范围内仅有戈沙妥珠单抗（SG）、德曲妥珠单抗（T-DXd）获批上市，尚有Dato-DXd、芦康沙妥珠单抗（SKB-264）等正在开发相关适应症。
在临床应用ADC时，眼部不良反应是其特征性不良事件之一，有荟萃分析显示，ADC引起视力模糊的总体发生率可达40.5%，是主要剂量限制性的脱靶毒性之一[1]。虽然大多数眼部不良事件程度较轻且可逆，但因其对患者生活质量影响较为严重，是临床中需要特别关注的不良事件。在全球已上市的ADC药物中，已有Belantamab Mafodotin（BM，用于多发性骨髓瘤）、Tisotumab Vedotin（TV，用于宫颈癌）和Mirvetuximab Soravtansine（MS，用于卵巢癌）3款ADC因眼部突出的不良事件而被美国食品药品监督管理局（FDA）予以黑框警告[2]。在HER2阴性乳腺癌中，已报道的数据显示，部分ADC导致的眼部不良事件不容小觑，常发生于≥2个治疗周期后，累及眼表，包括角膜炎（图1a）、干眼症（图1b）、结膜炎等（图1c）。患者最常见症状表现为视力模糊，其次为视力下降和复视[3]。
图1
在靶向HER2的ADC中：T-DXd已经获批用于HER2低表达晚期乳腺癌。T-DXd是由人源化IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗和依喜替康衍生物DXd经四肽连接子GGFG结合而成，视物模糊是其说明书标注的常见不良反应（发生率1%~10%）[4]。
在靶向TROP2的ADC中：Dato-DXd则正在探索HER2阴性乳腺癌的临床应用。Dato-DXd由人源化IgG1单克隆抗体MAAP-9001a和依喜替康衍生物DXd经四肽连接子GGFG结合而成。Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究显示，在所纳入的44例三阴性乳腺癌患者中，使用Dato-DXd治疗后因眼部不良事件发生减量的患者包括1例干眼症和1例视网膜渗出物；因眼部不良事件而延迟治疗的包括1例干眼症、1例角膜炎和1例视物模糊[5]。SG在我国已获批在三阴性乳腺癌二线及其后线应用的适应症。SG由人源化IgG1单克隆抗体hRS7和伊立替康衍生物SN-38经连接子CL2A结合而成。ASCENT研究显示SG眼部不良事件发生率＜5%[6]。SKB-264也正在探索三阴性乳腺癌的临床应用，其由人源化IgG1单克隆抗体hRS7和贝洛替康衍生物T030经连接子CL2A结合而成，OptiTROP-Breast01研究显示SKB264的3级及以上不良事件发生率为32.3%，尚未披露明确的眼部不良事件发生率[7]，在其Ⅱ期研究中出现过1例（1.7%）因干眼症中断治疗的患者[8]。总之，眼部相关不良事件是应用ADC时影响患者生活质量的因素之一，临床需谨慎对待。
格物致知，探究ADC眼部不良事件发生机制
目前ADC相关眼部不良事件表现繁杂，发生机制尚不完全清楚，可能与眼部充足的血液供应、快速分裂上皮细胞群以及靶点的表达有关[9]，ADC靶向、靶外效应也有可能参与其中[10]。常见引起ADC药物脱靶眼毒性的因素包括：①连接子-载药不稳定导致循环中载药过早释放；②旁观者效应，即ADC药物的游离有效载荷对邻近的靶抗原阴性细胞产生细胞毒性作用；③正常细胞通过受体依赖性和非受体依赖性（非特异性内吞）机制摄取/转运完整的ADC药物[2]。
运筹帷幄，明晰ADC相关眼部不良事件管理策略
ADC相关眼部不良事件从轻微的眼部刺激到严重的视力威胁事件均可能发生，大部分涉及眼表，包括结膜炎、角膜炎、干眼症等。根据美国《常见不良事件评价标准（CTCAE5.0）》[11]，ADC相关眼部不良事件可分为4级，临床中需根据不同级别的症状予以相应的分层管理手段。一般1~2级眼部不良事件通常较轻微?对视力影响较小；3~4级则较为严重影响视力并干扰日常生活活动，经过及时处理，大部分眼部不良事件可以逆转恢复[12]?
表1.CTCAE 5.0眼部不良事件分级（部分）
科学合理的眼部管理计划可以最大限度地降低ADC相关眼部不良事件的发生频率与严重程度。2022年，《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》强调ADC相关眼部不良事件是需要临床特殊关注的不良事件，并制定了相应的分级管理策略。该共识指出，在临床应用ADC的过程中，可使用裂隙灯检查为诊断与评估的常规手段。1级不良事件可应用无防腐剂的人工泪液，同时继续原剂量治疗；2~3级不良事件需暂停治疗，可使用自体血清滴眼液，缓解后降级1个剂量水平继续治疗；4级应终止治疗。同时，应避免使用类固醇类药物治疗，当症状恶化或出现2级以上不良事件时，应请眼科医生会诊[13]。
临床中做好患者眼部症状的全程管理是非常必要的。在治疗前、每次给药前和症状恶化时，可通过眼科检查监测症状辅助决策管理措施。检查应包括视力测试、裂隙灯评估和光学相干断层扫描等。在治疗过程中，应仔细监测结膜炎和干眼症的常见体征，包括眼周发红、疼痛和刺激，并密切注意患者的视力变化，鼓励患者及时报告任何新的或恶化的眼部体征或症状，并教育患者保持眼周良好卫生，定期清洁眼睑边缘，以减少眼部感染，可考虑全程使用无防腐剂的润眼液。在每次给药前，可使用局部眼血管收缩剂滴眼液，如含有替唑啉或低剂量溴莫尼定的滴眼剂。在每次给药期间，可在眼部冷敷缓解症状[2]。如今，在人工智能兴起后，ADC相关眼部不良事件的大语言模型也在开发中，初步显示了良好的评估准确性和完整性，将为未来的预测与治疗策略拟定提供助力[14]。
总之，随着ADC在乳腺癌领域的研发与应用不断发展，乳腺癌患者的生存获益也得到了改善。在乳腺癌逐渐迈入慢病管理时代的今天，追求更好的生活质量与治疗体验已成为临床治疗目标之一。在ADC的应用过程中，注重眼部不良事件的预防和分层管理，保障患者眼部的安全性，将为患者来了更好的治疗体验和更多临床获益。
参考文献
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[4]注射用德曲妥珠单抗说明书，2023年07月11日修订.https://www.daiichisankyo.com.cn/Portals/0/254_0_%E6%B3%A8%E5%B0%84%E7%94%A8%E5%BE%B7%E6%9B%B2%E5%A6%A5%E7%8F%A0%E5%8D%95%E6%8A%97-%E8%AF%B4%E6%98%8E%E4%B9%A6.pdf
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孙大卫教授
哈尔滨医科大学附属第二医院
眼科学科带头人、眼科主任、教研室主任
博士生导师、哈佛大学博士后
哈尔滨医科大学眼视光学院副院长
中华医学会眼科分会眼底病学组委员
中国医师协会眼科分会眼病理学组委员
中华医学会眼科分会青委
中国眼微循环学会常委、青委副主委
黑龙江省高层次人才
黑龙江省医学会眼科分会副主任委员
黑龙江省医学会眼底病学组组长
黑龙江省眼底病联盟主席
首届龙江名医
国家自然基金评审专家、北京市重点课题评审专家
审批编号CN-TRO-0208
有效期至2026年12月31日
京公网安备 11010502033352号