目前，随着免疫检查点抑制剂（ICI）的发展与免疫治疗的推广，已经彻底改变了驱动基因阴性肺癌患者的治疗格局。多项研究发现，放疗能够通过调节局部及全身免疫反应，激发抗肿瘤免疫效应。基于此，放疗的免疫调节效应以及放疗与免疫治疗联合应用的协同作用，引起了业内关注。

 

近日，第十四届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会在上海顺利召开。大会主旨论坛，四川大学华西医院卢铀教授以《适应性免疫放疗转化性临床研究》为题作主旨报告，深度解析了放疗和免疫治疗的关联及适应性免疫放疗转化性临床研究探索进展与挑战。特此整理，以飨读者。

 

卢铀教授

 

 

中国《原发性肺癌诊疗规范》、《CSCO非小细胞肺癌指南》、《CSCO小细胞肺癌指南》、NCCN-亚洲NSCLC诊治共识、CFDA药审中心《晚期NSCLC临床试验终点技术指导原则》、中国《放射治疗疼痛全程管理指南》编写专家

 

在Nat Med，J Clin Oncol，MED，Clin Cancer Res，IROBP等期刊发表SCI论文100多篇。

 

 

卢铀教授表示，肿瘤治疗领域，放疗和免疫治疗的关联其实早就存在，并轨了100多年。2012年6月初美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的PD-1/L1抑制剂免疫治疗相关成功经验，从此免疫治疗作为肿瘤治疗领域的冉冉新星掀起了肿瘤治疗的革命。2020年，卢铀教授团队有关低剂量放疗（LDRT）对肿瘤微环境的调控及联合抗PD-1治疗的协同作用机制研究成果，与其他类似免疫放疗研究论文，一起发表在放射肿瘤治疗领域顶级Int J Radiat Oncol Biol Phys.2020年9月特刊，同期杂志主编AL.Zietman教授述评称迎来了一个放疗和免疫治疗的科学革命真正交汇点。

 

 

立体定向放射治疗（SBRT）作为一种高精度、高剂量的放射治疗技术，能够在较短的时间内给肿瘤区域提供极高剂量的放射线，通常用于治疗小而局限的肿瘤。在放疗与免疫效应的密切关联中，放疗远隔效应（AE）不容忽视。早在1977年，有研究发现，淋巴瘤患者Mantle野和韦氏环放疗30Gy后1个月后，淋巴瘤造影显示腹、盆腔淋巴结缩小或消退，被认为发生了SBRT诱发的远隔效应（AE），即在肿瘤接受放疗时，除了直接照射的病灶被杀伤外，其他未照射的病灶也出现了缩小现象。卢铀教授介绍道，在此之后的几十年临床研究中，单纯由RT引发AE现象只见于少数个案，未见大样本临床报道。2012年《新英格兰医学杂志》发表的一篇个案报道，介绍免疫联合SBRT治疗恶性黑色素瘤患者，产生免疫远隔效应，此引起肿瘤学界强烈关注。此后2-3年间，在CT.gov（ClinicalTrials.gov）上注册了200余项SBRT放疗联合免疫治疗相关临床研究，迅速掀起研究AE热潮。

 

 

PEMBRO-RT试验：SBRT+ICI（Pembro）——晚期NSCLC

 

2019年，JAMA Oncology杂志发表了一项名为“Pembro-RT”的前瞻性研究，首先探索了SBRT基础上续贯Pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性及安全性。这项多中心II期随机对照临床研究结果显示，尽管两组12周的ORR分别为18%和36%，但差异无统计学意义；此外，两组之间的PFS及OS差异同样无统计学意义。结论为试验未达到研究预先设定的有意义临床获益终点标准。阴性结果或与样本量太小相关。随后进行了PEMBRO-RT+MDACC 2个Ⅱ期随机对照试验数据合并分析，以探索放疗是否能提高转移性NSCLC患者免疫治疗的疗效。2020年，Lancet Respir Med杂志发表了汇总分析，结果表明，pembrolizumab联合RT，可显著提高对未照射病灶反应率，从而获得显着的PFS和OS获益。该组合可被视为转移性非小细胞肺癌患者的一种治疗选择。但研究结果需前瞻性III期随机研究进一步验证。

 

I-SABRⅡ期随机对照试验

 

2023年，Lancet杂志发表了美国MD安德森癌症中心张玉蛟教授团队主持的I-SABR研究结果，旨在探索PD-1抑制剂联合SBRT治疗早期NSCLC有效性及安全性。研究结果显示，对比SBRT组，I-SABR显著改善了早期或淋巴结阴性的NSCLC肺孤立性复发灶患者4年无事件生存期，且安全性可控。研究者仍指出该研究存在样本量小、EGFR突变影响等局限性，需进一步随机数据验证。

 

在此，卢铀教授同样强调，尽管该研究取得阳性结果，但仍需谨慎看待。由于该研究目标人群为早期或寡转移灶NSCLC，因此，I-SABR组的获益虽不排除ICI增效SBRT远隔效应，但也可认定为SBRT对小病灶贡献了高姑息或潜在根治性疗效，而非放疗的远隔效应。此外，其疗效森林图显示3个需进一步明晰的亚组获益问题：小野剂量学问题、PD-L1表达和EGFR突变。因此，需更严谨的研究设计及Ⅲ期试验进一步验证。

 

con-SBRT+IO试验更新进展：3期试验失败——Keynote867

 

2024年8月29日，默克（Merck）宣布终止帕博利珠单抗治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床研究——Keynote867研究，该研究旨在评估K药+SBRT与安慰剂+SBRT相比在治疗不可切除的处于I或II（IIB N0，M0）期NSCLC成人患者中有效性和安全性。终止主要原因在于在预定的中期分析时，发现K药组未能证实无事件生存期（EFS）/总生存期（OS）改善。其他相关Ⅲ期研究结果虽未披露，但是结果不容乐观。

 

由此可见，为证实免疫放疗模式是否带来远隔效应的临床价值，亟需明确放疗远隔效应分子机制，以及SBRT所有病灶的临床可及性于现实性问题。

 

卢铀教授表示，RT生物学机制探索涉及一个重要问题——免疫原性死亡（ICD）。目前围绕ICD已开展多项基础研究，目前观点是细胞死亡的免疫学后果，很大程度上取决于环境因素：肿瘤微环境（TME）以及宿主全身免疫状态。临床上应用，还存在悬而未决的问题有待解决，其中包括，如何可视化坏死性凋亡细胞和损伤相关分子模式（DAMP）、如何将坏死性凋亡诱导与预存治疗相结合。其次，在明确SBRT临床可及性和现实性问题上，其物理学基础及其实现方式表明，小野剂量学指南常选择3cm直径来定义小射野，而临床如何针对大病灶进行SBRT仍有待解决。

 

综上，结合SBRT模式探索相关研究进展，卢铀教授表示，免疫治疗时代，尽管SBRT模式探索取得了一些可喜进展，但目前SBRT+IO能否改善临床疗效，至今仍存在很大争议和面临诸多挑战。导致此现状原因或与研究设计相关，后续试验可优化入组条件，包括对驱动基因（EGFR/ALK）、PD-L1表达精准化入排指标，以及SBRT设计方式等。

 

 

既往3期随机对照临床试验研究表明，放疗联合免疫治疗的时序性决定了治疗最终结局。无论是NSCLC（PACIFIC试验）亦或SCLC（ADRIATIC试验），均有相关研究证实同步放化疗后序贯免疫治疗可达到协同作用，疗效显著；而放化疗同步免疫治疗（PACIFIC-2、CheckMate73L和NRG-LU005试验）却得到阴性结果。

 

 

诱导ICI/CT-C/RT-序贯ICI——NSCLCⅡ期研究：显示协同效应

 

2024世界肺癌大会（WCLC）上，一项诱导化疗+阿替利珠单抗免疫治疗→同步放化疗→阿替利珠单抗免疫维持治疗III期局部晚期NSCLC的II期试验（APOLO研究）结果引发关注，该研究主要研究终点为12个月的PFS率。结果显示，在意向治疗（ITT）中，12个月PFS和OS率分别为68.4%和86.8%。安全性可控。SPRINT研究是一项针对PD-L1 TPS≥50%的局部晚期非小细胞肺癌患者进行帕博利珠单抗诱导治疗，随后PET/CT检查，再进行靶病灶放疗，序贯帕博利珠单抗巩固治疗的2期研究，旨在探索局部晚期肺癌患者去化疗的放免策略。该研究结果表明，1年和2年的总生存（OS）率分别达到了92%和76%，且安全性良好，表明对于PD-L1 TPS≥50%的局晚期NSCLC患者，免疫治疗和去化疗的适应风险的放疗可能是安全有效的治疗选择。

 

 

诱导ICI/CT-con-RT+ICI-序贯ICI——ES-SCLCⅡ期研究结果矛盾

 

卢铀教授表示，尽管对于PD-L1高表达NSCLC患者，免疫治疗和去化疗的放疗展现了良好的临床优势。但对于SCLC患者，在安全性层面仍存在争议。

 

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会宣布了探索胸部放疗联合阿替利珠单抗治疗广泛期小细胞肺癌的TREASURE研究因毒性明显增加而终止实验。反观山东省肿瘤医院于金明院士团队牵头的一项探索研究，旨在评估阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）序贯胸部放疗的疗效和安全性。研究结果显示，ITT人群的中位PFS达10.1个月，中位OS达21.4个月，1年、2年OS率分别为74.1%、39.7%，同时研究显示出良好的耐受性。卢铀教授认为对于同种治疗模式展现的结果差异仍需深入研究。目前一项相同治疗模式的Ⅲ期随机对照试验（JCOG2002）的结果尚未公布，值得等待。

 

综上，相关研究表明，RT兼有免疫增强及免疫抑制效应，其临床疗效取决于放疗联合免疫治疗的时序性，若同时应用，可能限制或反噬了ICI的免疫疗效。

 

经典RT与适应性免疫放疗

 

卢铀教授表示，免疫治疗时代，经典放疗方案或无法满足免疫治疗增效的临床需求，联合免疫治疗的最佳放射治疗方案仍有待探索。

 

适应性治疗概念于2009年提出，是基于肿瘤微环境的时间和空间异质性，以及癌症表型适应治疗扰动的进化能力，通过允许肿瘤化疗敏感细胞存活以稳定肿瘤负荷，进而抑制耐药亚群肿瘤细胞的增殖。

 

2024年，广东省人民医院吴一龙教授在此基础上，对NSCLC精准适应性治疗进行了进一步说明，在标准治疗的基础上，基于生物标志物的变化精准地筛选需要行降阶或升阶治疗的患者，以期获得更佳的治疗效果，同时兼顾患者的生活质量及获得更好的成本效益，即基于标志物的药物“精准-动态”药物治疗。

 

卢铀教授介绍道，肿瘤放疗的自适应放疗（ART）概念20年前就以产生，这是以图像引导放疗（IGRT）的物理性为基础实施高精度的放疗。随后以Pet/CT指导下RT剂量调整，这是以生物物理为特性基础而实行的残存靶病灶更高剂量的放疗。然而，一项对Ⅲ期局晚非小细胞肺癌患者治疗中期应用18F PET-CT进行个体化剂量调整，适应性放化疗的Ⅱ期随机试验（NRG-RTOG1106），其主要研究终点，2年局部控制率没有获益。卢铀教授认为，如仅关注提高放疗生物有效剂量（BED），获得更高的肿瘤控制率是困难的，从而无法实现根治治疗的目标。事实上，后续多项研究验证了局晚期肺癌疗效显著提高，是源自于放疗联合免疫维持治疗的临床疗效，PACIFIC试验研究首次证实了同步放化疗后序贯免疫治疗，可显著改善不可切除Ⅲ期NSCLC患者生存，实验组5年OS率达42.9%；这显著改变了不可切除Ⅲ期NSCLC治疗格局。此外近期，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队主持开展LAURA研究，探索了根治性放化疗后靶向巩固治疗能否改善EGFR突变III期不可切除NSCLC患者的预后。结果显示，EGFR-TKI组和安慰剂组经BICR评估的中位PFS分别为39.1个月vs 5.6个月（P<0.001），PFS的显著优势或将重塑EGFR突变III期不可切除NSCLC患者放化疗后的治疗格局。

 

卢铀教授表示，在一个实体肿瘤细胞群体中，不同肿瘤细胞克隆群接受放疗后的响应程度，存在高度异质性。因此，若想实现精准自适应放疗，需明确治疗前“肿瘤细胞密度分布”及治疗中“肿瘤细胞剂量响应分布”等关键问题。

 

在免疫治疗背景下，探索放疗最佳方案，以适应免疫治疗微环境改变，达到最佳协同，实现最优疗效，是当前临床亟需解决问题。由此，适应性免疫放疗（AIRT）作为一种具有潜能的治疗模式，成为重点研究方向。卢铀教授团队针对此问题在过去十年中，主要开展了三项基础研究及其临床转化试验。

 

HX-1：SBRT+LDRT+ICI——探索解决晚期NSCLC免疫化疗疗效瓶颈问题。

 

该项临床Ⅰ期研究，采用SBRT小病灶加LDRT大病灶，同步ICI治疗晚期NSCLC的一种“去化疗”式试验设计，初步验证了SBRT的消融剂量可激发局部免疫，LDRT重塑免疫微环境产生归巢效应，并通过ICI增强了全身效应机理。其中，LDRT对远隔大体积靶病灶，具有小且安全的积分体积剂量效应，从而可能使潜在亚临床级的AE转化为显性临床疗效。

 

 

HX-2：SBRT∈LDRT+ICI±Chemo（iERT）：拟解决晚期肿瘤（胸部/肝转移）难治性巨大包块肿瘤问题。

 

当临床面对无手术指征的大肿瘤病灶时，仅靠药物治疗无法满足治疗需求，而常规放疗方案患者身体无法耐受时，卢铀教授团队研究成果证实，在此情况下，LDRT嵌合1个或2个SBRT照射（ERT）联合ICI治疗模式（iERT），或为患者带来更好的临床获益，可为这类患者提供了后续药物治疗的有效时间窗。iERT实验与1期试验部分结果在2023年ASTRO会议上做了汇报，引起国外同行的关注。事实上外国同行也在做类似实验并发表了论文，其研究理念与结果与我们iERT具有一致性，看似双盲验证效果。

 

 

HX-3：con-LDRT+ICI/CT——拟解决一线治疗ES-SCLC免疫时代后类“孤儿病”治疗难题

 

在SCLC治疗层面，卢铀教授团队首次针对LDRT联合免疫治疗开展了一项国内多中心II期临床试验（MATCH研究，NCT04622228），研究设计为在ES-SCLC一线标准化疗+免疫方案基础上（IMpower 133），第一周期同步联合低剂量放疗（15Gy/5f）。研究结果可见，LDRT联合阿替利珠单抗+化疗方案的12个月PFS率和12个月OS率已经超过免疫联合化疗方案的历史数据，而且耐受性良好。该项研究成果在在Cell旗舰医学子刊Med发表，首创放射治疗联合免疫治疗ES-SCLC的新策略，为ES-SCLC患者提供了一种潜在可行的治疗方案，其中远期疗效结果近期将投稿。

 

 

综上，卢铀教授总结道，随着对肿瘤免疫微环境的异质性与复杂性，及其对免疫治疗影响的认识加深，为临床放疗带来了新的希望，但也是巨大挑战。免疫治疗时代，经典放疗方案不能满足当下临床需求，探索适应性免疫放疗（AIRT）模式与方案，需要考虑充分放大先天性或和过继性免疫反应，在增强全身效应的同时提升局部疗效，并不断优化放疗方案，以期为肺癌患者带来更多临床获益。