马锐丨辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）胸内二科

 

广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)是一种恶化迅速且治疗方法有限的肺癌类型，EP方案（依托泊苷+顺/卡铂）化疗一直是过去30年来ED-SCLC的标准一线治疗方案。尽管EP方案初始缓解率高，但疾病缓解的持续时间很短，在化疗6个月内患者会出现典型的进展且中位总生存期(OS)仅为10个月，5年生存率只有6%左右[1-3]。直到近一段时间，免疫检查点抑制剂在ED-SCLC显示出相对的临床活性，尤其是在一线的治疗方案中[4-6]。在本届的世界肺癌大会(WCLC)上，Luis Paz-Ares教授在Plenary Session口头报道了CASPIAN研究：Imfinzi (durvalumab)联合EP方案在广泛期SCLC一线治疗的OS结果，受到了肺癌领域专家的高度关注。

 

CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，针对的是广泛期SCLC患者的一线治疗，这项临床试验在全球22个国家的200多个中心进行，包括美国、欧洲、南美、亚洲和中东。研究分为三组：durvalumab联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、durvalumab+tremelimumab（抗CTLA-4抗体）+化疗组以及单纯化疗的对照组。实验组中患者最多接受4个周期的化疗，对照组患者最多接受6个周期化疗，同时根据情况选择预防性脑放疗(PCI)。主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期(PFS) 、客观缓解率(ORR) 、安全性和耐受性和健康相关QoL。本次会议报道了durvalumab联合化疗对比单纯化疗组的OS结果。该研究还会继续进行，直到durvalumab+ tremelimumab+化疗联合治疗组的生存期数据成熟。

 

研究设计

 

患者的基线特征

 

CASPIAN研究中，durvalumab联合组和单纯化疗组分别入组了268例和269例患者，与单用化疗相比，durvalumab联合4周期的标准化疗可显著改善OS，具有统计学意义和临床意义。durvalumab联合化疗组的中位OS为13.0个月，单纯化疗组的中位OS是10.3个月，联合组死亡风险降低了27%(HR=0.73，p=0.0047)，在所有亚组人群中均有获益。durvalumab联合化疗组的12个月和18个月OS率分别为53.7%和33.9%，而单纯化疗组分别为39.8%和24.7%，联合组提高了13.9%的12个月OS率和9.2%的18个月OS率。

 

OS数据

 

OS亚组分析

 

PFS数据

 

durvalumab联合组的ORR为67.9%，单纯化疗组的ORR为57.6%，OR=1.56 (95% CI: 1.095–2.218)，客观缓解率提高了10.3%。

 

ORR和DoR

 

durvalumab联合化疗方案的安全性和耐受性与药物已知的安全性特征一致，显示该方案是安全可行的。CASPIAN临床试验证明durvalumab联合4周期化疗比传统化疗的效果更好，可以显著改善患者生存期，这对小细胞肺癌患者来说是新的选择和希望。

 

安全性

 

 

1、根据指南，广泛期SCLC的化疗方案为EP方案4-6周期，研究中单纯化疗组有56.8%的患者接受了6个周期EP方案化疗，其中含卡铂方案占78.2%，顺铂方案占25.2%。durvalumab联合化疗组接受4个周期的化疗，包括IMpower133研究中，atezolizumab联合化疗也是4周期方案，这是符合指南的推荐。临床中我们要衡量患者对化疗的敏感性和耐受性、PS状态和疾病进展速度，对于PS评分高、初始治疗起效迅速且能够耐受化疗的患者，可增加至6个周期的化疗联合免疫治疗，使化疗的作用更加持久。

 

2、两组的PFS分别为5.1 vs 5.4个月，HR(95% CI)=0.78(0.645–0.936)，没有p值。关于这部分我们如何看待？因为PFS不是主要终点，需要等到durva+treme+化疗组的OS报道出来才有分析PFS的价值，如果两个OS指标都达到终点，PFS才有评估的意义，如果其中一个没有达到终点，所有次要终点都变成描述分析。曲线在6个月后开始分开，说明免疫治疗的起效还是比较缓慢，对于快速进展的SCLC仍然需要联合化疗使肿瘤短期内得到控制。另外，PFS曲线在6个月后分离也间接说明免疫治疗对部分患者可以延长总生存，人群特征还需要细分，之前6个月的重合也许反应了这点。

 

3、小细胞肺癌的治疗道路艰辛，即使我们做出很多的努力，患者的改善可能不像非小细胞肺癌那样效果显著。未来PD-1抑制剂一线治疗会有怎样的表现，这可能是需要我们进一步探索，我们也期待这些药物能给这部分患者带来更多的生存获益。总体而言，CASPIAN研究是30年来第一个在广泛期SCLC一线治疗的OS达到13个月，其中1/3患者活过了18个月的研究，这个结果为小细胞肺癌患者一线治疗带来了新的希望。

 

参考文献：

 

1. Früh M， et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl6):vi99–105

 

2. Rudin CM， et al. J Clin Oncol 2015;33:4106–11

 

3. Pietanza MC， et al. Clin Cancer Res 2015;21:2244–55

 

4. Antonia SJ， et al. Lancet Oncol 2016;17:883–95

 

5. Chung HC， et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl15): abstr.8506

 

6. Horn L， et al. N Engl J Med 2018;379:2220–2

 

专家简介

 

马锐教授

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

 

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

 

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。