《肿瘤瞭望》：今年推出了《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019版）》（以下简称《共识》），请问新辅助治疗的意义在哪里？能给患者带来哪些好处？

 

王殊教授：新辅助治疗的发展经历了一个漫长的过程，在相当长的一段时间里，新辅助治疗主要目的还是外科领域的降期和系统治疗领域的药物敏感性观察。新辅助治疗最初是被迫产生的。众所周知，手术是乳腺癌基本治疗手段之一，但因过去检测手段不佳、患者防范意识不强，很多患者初诊即为局部晚期，无法做到R0切除肿瘤， 所以新辅助治疗最初的目的是让不可手术的患者获得手术机会，随着外科领域保乳术的迅速进展，患者生活质量随之提高，新辅助治疗在局部控制领域，使患者从不可保乳变成可保乳的优势也显现出来。

 

新辅助治疗从理论到临床实践逐渐进行了一系列尝试，也取得了一些突破。辅助治疗作为系统治疗手段，将其前移为新辅助治疗是否可以尽早杀灭微小转移灶，减少耐药细胞的产生，从而改善患者预后？然而B18、B27研究并未看到新辅助治疗组患者生存的改善，但至少说明新辅助治疗对患者是无害的，所以新辅助治疗的药敏策略在临床中得到延续。如最早的Gepartrio研究中，若标准的TAC方案4个周期疗效较好，则继续强化至8个周期；若效果不好则改用NX方案，在这种药敏指导下的新辅助治疗取得了一定的生存获益。

 

后来随着分子分型概念的普及，乳腺进入了分类治疗时代。针对三阴性乳腺癌Create-X研究中non-pCR患者术后卡培他滨强化治疗5年DFS明显提高，而针对HER-2阳性乳腺癌的KATHERINE研究同样取得了非常惊艳的数据，在抗HER-2新辅助治疗后non-pCR患者后续使用T-DM1一年治疗，3年iDFS取得了11.3%的获益。仔细思考这两项研究结果，个人觉得并非T-DM1或卡培他滨的作用强大，而是新辅助治疗筛选出了更高危的患者并采取了针对性的治疗的结果。

 

当今双靶治疗在HER-2阳性乳腺癌中十分盛行，随着新辅助治疗研究TRYPHAENA试验及晚期乳腺癌中CLEOPATRA试验的验证，化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗已成为NCCN指南中HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案之一。但价格昂贵，我们更希望能将好药用在刀刃上，所以应如何筛选患者？在新辅助治疗领域我们做过一些biomaker的探索，如解剖学因素上的淋巴结阳性，如分子生物学上的受体阴性等。APHINITY研究指出淋巴结阳患者使用双靶方案比到整体人群获益更多，整体人群4年iDFS改善了1.7%，淋巴结阳性患者改善了3.2%。而KATHERINE研究所取得成绩表明筛选高危人群时使用pCR为指标要大大优于解剖学因素和分子生物学的因素，所以新辅助治疗阶段，pCR是一个更重要的marker，可以有效地筛选出预后更差的患者以给予更适宜的治疗。总体而言KATHERINE研究不仅仅带来了数据的更新，更多的是理念上的思索，即如何看待一个预后判断最优的marker，即使它并不是一个真正意义上的biomarker。

 

胡夕春教授：我赞成王教授的看法，简而言之，新辅助治疗主要有三个目的：一是使不能手术的患者能手术；二是使不能保乳的可保乳；三是检测药物敏感性。既往的新辅助治疗临床试验中，单纯新辅助化疗临床试验的pCR只有10-15%，造成了pCR可遇而不可求的印象。现在随着新药物的出现，尤其是HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR可达到60%以上，已触手可及。所以我国的医生也要努力赶上国际先进水平，以HER-2阳性乳腺癌为例，我们可以使用曲妥珠单抗帕妥珠单抗的双靶联合方案、也可以考虑联合小分子TKI的方案，从机理上提高pCR。

 

在通过目前最优的手段筛选出non-pCR患者后，辅助治疗阶段可采用升阶梯治疗，HER-2阳性的患者考虑使用T-DM1，HER-2阴性的患者则可考虑6-8个疗程的卡培他滨治疗。所以通过标准的新辅助治疗进行患者筛选，疗效好的患者可以使用降阶梯治疗，疗效不好的患者则使用升阶梯治疗，希望每个早期乳腺患者都能够通过这些手段得到治愈。

 

《肿瘤瞭望》：请问两位在临床实践当中，如何评判新辅助治疗方案的疗效？

 

王殊教授：临床实践中主要有临床评价和病理评价两种方法，也有从不同临床试验中也衍生出的一些评价标准，如Miller-payne评分、RCB分级等，其中以病理评价的pCR最为重要。临床中也有患者会达到near-pCR的状态，KATHERINE研究证实near-pCR甚至T1aN0的患者仍能从后续的强化治疗中获益，所以我认为pCR是目前临床实践中最重要的与远期预后相关并可指导治疗的指标。临床评价在整体治疗过程中也非常重要，有助于及时发现病情变化。

 

胡夕春教授：我主要谈谈pCR的评估，pCR（pathological Complete Response）是病理学的完全缓解，即在对肿瘤完整取材后，病理科医生在显微镜下未见活的侵润性癌细胞。而国际上有near-pCR的概念，有两种常见的方法评估，一是病理学中主要针对新辅助化后残余肿瘤细胞的MP系统分级，共有5级，浸润癌细胞减少超过 90%为MP4，MP5则为病理学完全缓解；另外一种是RCB系统分级，分为4个级别，0级为病例完全缓解，Ⅰ级为near-pCR，near-pCR患者与pCR患者的预后基本一致。此外还要看淋巴结的情况，淋巴结只会存在浸润性癌细胞，所以要求其中见不到任何肿瘤细胞。因此pCR可归结为原发灶无浸润性癌细胞，淋巴结未见肿瘤细胞。

 

《肿瘤瞭望》：请问对于HER-2阳性早期乳腺癌最佳的治疗策略是怎样的？哪些病人需要新辅助治疗？哪些病人可以直接手术？术后pCR 和non-pCR辅助治疗是怎样选择的？

 

王殊教授：我的想法可能有些激进，也许会引起争议。我认为临床中有抗HER-2辅助治疗指征的乳腺癌患者都可以尝试进行新辅助治疗，至少是可以选择的一个方案。因为分期较早的肿瘤也可能疗效欠佳。APT研究是目前唯一的针对HER-2阳性小肿瘤的前瞻性单臂研究，该研究针对肿瘤≤3cm的患者进行曲妥珠单抗联合紫杉醇的抗HER-2治疗，7年DFS率为93%，这意味着即使是小肿瘤患者也有至少7%的患者出现复发转移。若在不影响患者耐受性和生活质量的前提下，将该方案放在新辅助阶段进行，将non-pCR患者筛选出来应该也是有意义的。但是依据现有的循证医学证据，大多数专家更认可淋巴结阴性的小肿瘤患者可以先行手术，在后续的一年中使用相低强度化疗和抗HER-2治疗；若患者分期偏晚、淋巴结阳性则可考虑先行新辅助治疗，这一点我也是认可的，但我仍更倾向于通过新辅助治疗筛选患者，可以在临床试验框架下进行一些尝试。

 

《肿瘤瞭望》：新辅助治疗non-pCR可以通过升阶梯治疗获益，2018年SABCS公布的KATHERINE研究针对HER-2阳性乳腺癌在此方面研究进行了探索，请您介绍下该研究？

 

胡夕春教授：KATHERINE研究是第一个针对新辅助治疗后non-pCR的HER-2阳性乳腺癌患者进行升阶梯治疗的研究，该研究将患者随机分为两组后分别给予14周期的赫赛汀（6mg/kg IV q3w）标准治疗和14周期的T-DM1（3.6mg/kg，IV q3w）治疗。T-DM1是首个靶向-化疗耦合的治疗药物，通过抗体的特异性，精确地把化疗药物带到肿瘤细胞里进而杀死肿瘤细胞，简称ADC药物。在对non-pCR患者升阶为T-DM1治疗后，3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0％，HR为0.5(95% CI， 0.39–0.64)，P<0.0001，意味着T-DM1升阶梯治疗能够进一步降低50%的复发及死亡风险，这是一个非常大的进步。

 

《肿瘤瞭望》：刚才谈及的均是HER-2阳性早期乳腺癌，那么对于HER-2阳性晚期乳腺癌，其最佳的系统治疗的策略是怎样的？

 

胡夕春教授：国际上对HER-2阳性晚期乳腺癌的标准规范指出：一线治疗采用曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶加紫杉类，二线采用T-DM1，三线采用卡培他滨加拉帕替尼。而我国因为部分药物的不可及、经济尚欠发达，所以用药线序和国外有一定差距，我国一线往往使用曲妥珠单抗加紫杉醇，有时会加上卡培他滨形成双化疗加单靶的一线方案，这是很无奈的办法；我国二线则使用卡培他滨加拉帕替尼的标准治疗，而现在吡咯替尼即将可及，但该药还需要进一步三期临床试验结果去确定其具体的线序安排。

 

《肿瘤瞭望》：请问若T-DM1在中国上市，之后HER-2阳性乳腺癌患者二线治疗中患者使用T-DM1时的考虑因素有哪些，如何筛选患者？

 

胡夕春教授：T-DM1在我国上市会扩大患者的获益，现阶段我鼓励患者都参加T-DM1相关临床试验。我国有一项CLEOPATRA的桥接试验——PUFFIN研究证实曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的有效性，另外我曾经主导的一项双靶研究中有患生存期达9年以上，所以我国HER-2阳性乳腺癌患者可以从抗HER-2治疗中取得获益。那么T-DM1上市后哪些患者更适合使用其进行治疗呢？首先要考虑经济有能力承受该药物的患者；第二是复发后仍为HER-2阳性的患者，尽管90%的复发转移患者不会发生分子分型的转化，但仍要防范剩余的可转化的10%，所以复发后要对患者进行活检确认，做到精准治疗。而患者既往的抗HER-2治疗是否有效均不能成为我们的选择标准，即使使用过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、小分子TKI等均可考虑二线使用T-DM1。

 

虽然有研究表明肿瘤异质性强的患者获益稍差，而异质性差、强HER-2阳性表达的患者使用T-DM1获益较好，但是因为技术原因，我国无法有效筛选出肿瘤异质性差的患者。我国目前只有我院在开展雌激素受体显像，而HER-2显像在核医学科虽早有起步，但仍未成功。有理论认为PET-CT可以根据核素释放出来的信号看到肿瘤是否均一的表达结果，但目前也未能成功。此外，我们也在进行了PD-L1相关marker的探索，但也需要更多技术上的突破以精准筛选患者。

 

《肿瘤瞭望》：随着越来越多的新药上市，乳腺癌患者的选择也越来越多，那么乳腺癌的患者怎样才能实现治愈？

 

胡夕春教授：对于早期HER-2阳性乳腺癌，单纯化疗十年复发率约为50%，加用一年的赫赛汀后降为25-30%，若再加上帕妥珠单抗，则进一步提高疗效，这仅仅是通过新辅助的治疗手段取得的成果，而后续的辅助治疗使用T-DM1是否能够进一步延长生存，还期待着更多的数据。对于晚期HER-2阳性乳腺癌，CLEOPATRA研究中患者中位生存已经达到57.1个月，部分患生存期达到十年，八年生存率高达37%。若患者通过治疗达到十年的生存，则应该考虑下治愈的定义，即十年无复发转移能否算作晚期治愈？所以我认为乳腺癌治愈的实现，是触手可及的。

 

专家简介

 

胡夕春教授

主任医师、博士生导师复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

上海市化疗质控中心主任

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

 

王殊教授 

主任医师、博士生导师北京大学人民医院乳腺中心 科主任

2006年美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者

2007年美国UMASS肿瘤中心博士后

中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会（CSCO)执行委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)委员

中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委

中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委

中华预防医学会乳腺学组委员

《中华乳腺病杂志》编委

《ANNALS OF ONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委