编者按：本次ESMO-Asia会议中，全球各地的专家对HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径做了充分的总结和归纳，系统的阐述了其新辅助治疗的患者筛选、辅助治疗等临床决策。其中最令人关注的是KATHERINE研究给乳腺癌领域带来的诊疗理念的改变——根据新辅助治疗后患者是否pCR判断后续辅助治疗是否需要强化升阶。《肿瘤瞭望》特邀Montreal Jewish General Hospital的Jean-Fran?ois Boileau教授和北京大学人民医院王殊教授展开巅峰对话，研讨pCR带来的HER-2阳性乳腺癌诊疗的策略变迁。
Jean-François Boileau、王殊教授
《肿瘤瞭望》：本次ESMO Asia会议上，专家们比较系统全面地讨论了HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗策略，在临床路径和药物选择等方面形成了比较清晰的共识和建议。请简要介绍一下怎样为HER-2阳性早期乳腺癌患者制定合理的诊疗策略？
王殊教授：对于不同风险的HER-2阳性乳腺癌患者，我们提供了不同的诊疗流程。风险较低的患者可使用降阶的治疗方式，如根据APT研究使用紫杉醇周疗加曲妥珠单抗一年，7年DFS为93%，可在临床实践中作为参考。
而对HER-2阳性、淋巴结阳性的患者，我们更推荐抗HER-2双靶新辅助治疗，之后面临两个选择：若达到pCR，则辅助治疗采用抗双靶抗HER-2一年的标准疗法；若未达到pCR，则根据KATHERINE研究使用T-DM1强化辅助治疗。此外，对于淋巴结阳性但未使用新辅助化疗的HER-2阳性患者，则可遵循APHINITY 研究使用双靶进行辅助治疗。以上是关于HER-2阳性早期乳腺癌诊疗策略的概述。
Jean-Francois Boileau：王教授的讲解非常全面，很好的反映了我们面对HER-2阳性早期乳腺癌时对诊疗策略的决策。在加拿大和北美，我们大部分临床实践都是参照上述策略进行排兵布阵的。
《肿瘤瞭望》：从这样的临床诊疗策略中不难发现，新辅助治疗已经成为HER2阳性早期乳腺癌系统治疗中的重要组成部分。除了可以达到降期手术的目的以外，新辅助治疗还可以提供药敏试验平台。您如何看待新辅助治疗在HER-2阳性早期乳腺癌系统治疗中的药敏平台作用？
Jean-Francois Boileau：患者6-8个周期新辅助治疗的疗效最终将从术后是否有残余病灶得到反馈。若存在残余病灶，则意味着高复发风险，需要进一步接受T-DM1的标准治疗。在KATHERINE研究中，所筛选出具有残余病灶的患者使用T-DM1后疗效显著，3年iDFS提高11%，非常值得临床实践参考。因此，该研究鲜明的指出了pCR是患者风险的最重要预测标志，non-pCR患者可以明确从T-DM1获益。所以，新辅助治疗完全具备药敏平台的意义，若实施新辅助治疗后肿瘤未见缩小或发生进展，则意味着肿瘤对该方案不敏感，需要及时更换方案，或切换为放疗或手术治疗；而当患者肿瘤缩小时，则意味着当前的新辅助治疗正在发挥作用，此时建议完成所有治疗周期，再判断患者是否有残余病灶。
王殊教授：我同意Jean-Francois Boileau教授的观点。对于新辅助药敏平台的意义，可以总结为三点：一是判断肿瘤对化疗的敏感性、抗HER-2治疗的敏感性；二是通过新辅助治疗筛选高风险的患者；三是给患者带个体化治疗的机会。所以，临床中运用新辅助治疗非常重要。
《肿瘤瞭望》：如前所述，基于影像学评估的CR/PR/SD/PD以及基于影像和病理评估的pCR其对后续的局部治疗和辅助治疗均有重要指导意义。从这个角度来看，您如何理解将pCR作为新辅助治疗临床试验及临床实践的替代终点？
王殊教授：pCR作为新辅助治疗临床试验的替代终点可能并不完美，但目前并没有比pCR更好的终点。从药物敏感性的判断、高风险患者的筛选和后续可耐受治疗的药物选择来看，现下并无更好的指标。也许将来会出现更适合的基因测序或AI领域将影像和病理数据结合的分析作为更好的生物标志物，但就目前而言，pCR虽不完美，却是最适合临床试验和实践的指标。
Jean-Francois Boileau：在HER-2阳性乳腺癌中，目前pCR是预测长期结果的最适合的终点。当我们设计临床试验时，将它作为初始替代终点是理想的，有些药物也因此获得了FDA的加速批准。同时FDA和一些公司也推荐在新辅助试验的设计中以无事件生存的确认患者长期获益。在HER-2阳性乳腺癌，pCR 与长期生存具有相关性。为了使pCR更准确，患者在术前完成所有周期的新辅助治疗非常重要，只有这种情况下pCR才能更准确的预测长期结果。因此，设计一个理想的新药试验的话，pCR 可作为主要终点，无事件生存可作为后续观察的共同主要终点。此时，若试验中根据pCR证明了高风险人群的可获得更好的临床获益，则可据此申请药物加速审核，一旦后续拿到无事件生存的优效结果，则药物就回迅速被批准。
《肿瘤瞭望》：若纵观HER2阳性早期乳腺癌的治疗全程，影响辅助治疗决策的因素可能包括pCR、CR/PR/SD/PD以及年龄、淋巴结状态、肿瘤分期分级等临床病例特征。对于高危的患者，我们倾向选择双靶、T-DM1等更强的辅助治疗方案。您在辅助治疗选择中，是如何综合考虑这些因素的？
Jean-Francois Boileau：我认为对于HER2阳性早期乳腺癌患者的新辅助或辅助治疗的初始策略主要有如前所述的几个方面。首先，对于一些低危的患者（比如T1期患者），我们更倾向于进行手术治疗以获得精确的淋巴结分期，并在辅助治疗中避免毒性较大的方案（如蒽环类），从而选择更简单的方案，即对HER2阳性患者给予每周的紫杉醇+赫赛汀治疗。
其次，对于肿瘤大于2cm的患者，主要初始决策是给予新辅助治疗选择单靶或双靶抗HER2治疗，而选择单靶还是双靶则主要基于是否具备更高危的因素，这里存在一定的争议。我中心更倾向于对淋巴结阳性或局部晚期/不可切除的患者选择新辅助双靶抗HER2治疗。但也存在一些医生对更早期患者选择双靶新辅助治疗，这也是合理的。
当然，一旦你给予9周的紫杉醇+抗HER2治疗（6~8周期新辅助靶向治疗，并在后3个周期中序贯联合紫杉醇），无论患者初始分期或新辅助治疗初始决策为何，只要患者存在残余病灶，则可以从T-DM1辅助治疗中获益。因此，辅助治疗的最终决策还是要取决于新辅助治疗后是否有残存病灶。如果有，则给予T-DM1，如果没有，则继续使用上述初始决策的抗HER2治疗。
王殊教授：在KATHERINE的研究公布之前，我们考虑过很多生物标志物，如使用TNM分期、ER阳性与否作为标记。随着KATHERINE研究的公布，新辅助治疗结果的生物标志物的判断被大大简化——仅用pCR判断即可。即使是较小的肿瘤，也会存在non-pCR；较大的肿瘤也有很大机会获得pCR，因此pCR作为临床试验和实践的替代终点更为重要，可以辅导临床筛选高风险患者，以便在辅助治疗决策中判断是升级还是降级。所以根据KATHERINE研究，我们应使更多患者接受新辅助治疗，以决定患者后续的治疗方案。
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