MIRACLE研究聚焦mTOR抑制剂在绝经前晚期乳腺癌的疗效

徐兵河教授：我们知道，基于BOLERO-2等研究结果，mTOR抑制剂已经获得FDA批准及NCCN指南推荐用于HR阳性晚期乳腺癌治疗，但主要应用于绝经后人群。而我们国家绝经前乳腺癌患者所占比例较高，可达60%左右，这部分晚期患者的治疗手段仍十分有限。因此，我们发起了这项全国多中心的Ⅱ期临床试验——MIRACLE，旨在明确依维莫司在绝经前晚期患者中的疗效和安全性，并明确其能否克服内分泌治疗耐药。

这项研究入组的是绝经前的HR+/HER2-患者，在经过SERMs治疗发生复发或进展而未经其他内分泌治疗的不可切除局部晚期或转移性乳腺癌。试验组患者给予OFS（戈舍瑞林 3.6mg/28d）+依维莫司（10mg/d）+来曲唑（2.5mg/d）治疗，对照组给予OFS+来曲唑治疗；为了验证依维莫司能否克服内分泌耐药，对照组患者在来曲唑治疗过程中发生疾病进展允许加入依维莫司治疗。研究的主要终点是无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、临床受益率（CBR）、缓解期（DoR）等。

徐兵河教授：研究一共入组了199例患者（依维莫司组101例，对照组98例）。初次分析的数据显示，依维莫司组患者的PFS达到了19.2个月，较对照组患者11.0个月显著延长（HR 0.60，95%CI 0.42~0.86；P=0.0053）。虽然两组患者的ORR并没有显著差异（P=0.375），分别为34.4%（依维莫司组96例可评价患者中，CR 1例，PR 32例）和28.2%（对照组85例患者中，CR 1例，PR 23例），但依维莫司组的CBR显著高于对照组（67.7% vs. 49.4%，P=0.0125）。

另一个令人十分鼓舞的结果是，对照组中有50例患者在来曲唑治疗进展后加入依维莫司治疗，有7例达到PR（14%），23例达到SD（46%），也就是说内分泌耐药后加入依维莫司的临床获益率也能达到60%，而且获得了中位5.5个月的PFS（95%CI 3.8~8.2个月）。这说明依维莫司是可以克服绝经前患者内分泌治疗耐药的。

亚组分析中可见，无论是原发还是继发性内分泌耐药，均可从依维莫司治疗中得到PFS获益（HR分别为0.57和0.51）。不仅非内脏转移患者可获益（HR 0.43），而且即便是存在内脏转移，或者因肿瘤负荷较高需要进行化疗的患者也能获益（HR分别为0.71和0.43）。在安全性方面，本研究中不良反应事件和其他依维莫司研究结果相似，依维莫司是安全可管理的。

徐兵河教授：MIRACLE的两个研究目标都达到了，即在晚期患者起始治疗中加入依维莫司，或者内分泌治疗进展后加入依维莫司，都能改善患者的生存获益，提高患者的临床受益率。这也是目前全球唯一一个证实依维莫司在绝经前HR阳性晚期乳腺癌一线治疗中，能够改善患者生存的Ⅱ期试验。

这项研究提供的证据，或将影响依维莫司在HR阳性晚期患者中的临床实践，其证明了不仅绝经后患者可以应用依维莫司，绝经前患者也同样适用依维莫司治疗；而且依维莫司的确可以克服绝经前HR+/HER2-晚期患者内分泌治疗的耐药性。

徐兵河教授：MONALEESA-7是第一个聚焦于CDK4/6抑制剂治疗绝经前/围绝经期HR阳性乳腺癌的Ⅲ期试验，并且获得了阳性结果，即瑞博西尼联合内分泌治疗较单独内分泌治疗，患者的PFS（23.8 vs 13.0个月；HR 0.553，P＜0.0001）和OS（NR vs 40.9个月（HR 0.712，P=0.00973）均有显著改善。加上MIRACLE研究提供的证据来看，此类患者可以选择的方案有CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂。

对于绝经前HR阳性晚期患者，究竟是内分泌联合CDK4/6抑制剂还是mTOR抑制剂更好？目前我们还缺少头对头的研究比较。不过MONALEESA-7研究和MIRACLE研究的侧重点各有不同，前者针对的可能是内分泌治疗相对比较敏感的患者，后者则包含了经过内分泌治疗发生复发转移（内分泌治疗耐药）的患者；而且两项研究中的PFS绝对获益都是10个月左右（MONALEESA-7：23.8 vs 13.0个月；MIRACLE：19.2 vs 11.0个月）。

另外，结合指南及国情来看，对于部分不能耐受CDK4/6抑制剂副作用（如过敏、骨髓抑制、胃肠道反应等）以及不能承受经济负担的患者，依维莫司可能是重要的选择。临床实践中我们可以结合患者的个体情况为患者提供治疗方案。

总而言之，MIRACLE研究是全球首个聚焦于绝经前HR阳性晚期乳腺癌mTOR抑制剂靶向治疗的临床试验，为依维莫司在此类人群中的一线应用及克服内分泌耐药提供了有力证据；而且这是一项在国内完成的多中心研究，我们希望有更多中国人自己的研究能够影响世界、改变临床实践，为更多乳腺癌患者提供更多生存希望。

注：依维莫司乳腺癌适应症、瑞博西尼尚未在中国获批

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