LACE研究发现，术后辅助化疗可以给患者带来生存获益，5年OS的绝对获益率为5.4%。亚组分析显示，只有长春瑞滨与铂类药物联合给患者带来OS获益。在转移性非小细胞肺癌患者中，培美曲塞联合卡铂是标准的一线治疗，一项III期临床研究证实了培美曲塞联合卡铂不劣于吉西他滨联合卡铂。而亚组分析显示，在腺癌患者中，培美曲塞展示了更好的疗效。基于这样的研究背景，我们设计了该III期临床研究，以评估培美曲塞联合卡铂或长春瑞滨联合卡铂在术后辅助治疗II~IIIa期非鳞、非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

 

该研究入组年龄20~75岁，组织病理学确诊的非鳞、非小细胞肺癌患者，患者分期为II~IIIa期，入组前3~8周接受手术治疗，EGFR基因突变状态已知，PS评分0~1分，非鳞、非小细胞肺癌定义为：腺癌，大细胞肺癌(除外大细胞神经内分泌癌)以及腺鳞癌。关键排除标准包括有严重的术后并发症、接受新辅助化疗或计划接受TKI类药物治疗的患者。符合入组标准的患者，按照1:1的比例，随机接受培美曲塞(500 mg/m2)联合卡铂(75 mg/m2)或长春瑞滨(25 mg/m2)联合卡铂(80 mg/m2)治疗，治疗疗程为4周期。在复发之前禁止患者接受额外化疗或术后辅助放疗。前3年每3个月进行一次评估，3~5年每6个月进行一次评估，随后每年进行一次评估。本研究初始设定的主要研究终点为OS，次要研究终点为RFS，由于患者后续治疗选择逐渐增多，且既往研究认为RFS是OS的合理替代终点，因此本研究主要研究终点由OS修订为RFS。

 

从2012年3月至2016年8月，共计804例患者接受筛选并入组本研究。长春瑞滨组和培美曲塞组各有402例患者，其中长春瑞滨组和培美曲塞组分别有6例和10例患者因各种原因未接受术后辅助化疗(图1)。

 

图1. 患者入组流程

 

两组之间基线临床病理特点均衡可比，全组有52%的患者为IIIa期，96%的患者为腺癌，24%的患者携带EGFR基因突变，98%的患者接受肺叶切除。长春瑞滨组和培美曲塞组分别有72.7%和87.9%的患者接受完整4周期治疗(图2)。

 

图2. 患者基线特点

 

中位随访时间为45.2个月，全组有53%的患者出现疾病复发或死亡。长春瑞滨组和培美曲塞组的RFS分别为37.3个月和38.9个月，差异无统计学意义(HR=0.98， 95% CI: 0.81-1.20; P=0.474)。2年无复发生存率分别为60.7%和58.3%，3年无复发生存率分别为50.2%和51.1%(图3)。

 

图3. 两组的DFS

 

亚组分析发现，野生型患者接受培美曲塞显示出了更好的获益趋势，但差异无统计学意义。而携带EGFR基因突变的患者接受长春瑞滨治疗，显示了更好的获益趋势，但差异同样无统计学意义(图4)。

 

图4. 亚组分析

 

数据分析时，长春瑞滨组和培美曲塞组分别有75例和71例患者出现死亡，中位OS尚不成熟，两组3年生存率分别为83.5%和87.2% (图5)。

 

图5. 两组之间的中位O

 

从安全性方面来看，共计788例患者至少接受了一周期化疗，并纳入安全性分析。两组任何级别不良反应发生率分别为100%和99.7%。3-5级不良反应发生率分别为89.4%和47.4%。长春瑞滨组和培美曲塞组的粒细胞缺乏性发热比例分别为11.6%和0.3%，3~4度白细胞减少、中性粒细胞减少以及贫血的发生率分别为51.0%和55.9%、81.1%和22.7%、9.3%和2.8%。两组各有1例患者因治疗相关的不良事件导致死亡。

 

尽管这项研究未能证实培美曲塞联合卡铂在术后辅助治疗非鳞、非小细胞肺癌方面优于长春瑞滨联合卡铂的治疗方案，但培美曲塞为基础的治疗方案展示了更好的耐受性。