前沿：MET通路异常是导致EGFR-TKI耐药的常见机制，如何克服这一耐药机制？这部分患者的选择是回归传统的化疗还是继续给予针对性靶向治疗？近期，The Lancet Respiratory Medicine杂志发表了INSIGHT研究的全部结果，探索了吉非替尼联合Tepotinib治疗获得性MET扩增或过表达患者的疗效及安全性。

 

亚洲人群和高加索人群中，分别有50%和10%的患者携带EGFR突变，TKI类药物是这一部分患者的首选治疗，但患者接受一代或二代TKI类药物治疗后，可因耐药而导致治疗失败。其中T790M突变是最常见的耐药机制，此外，MET通路异常同样可以导致TKI类药物耐药。MET通路异常包括蛋白过表达及基因扩增等形式。一代药物和三代药物中，MET扩增分别导致了约10%和15%的患者耐药。临床前研究显示，EGFR-TKI联合MET高选择抑制剂Tepotinib可克服TKI耐药后携带MET扩增及高表达患者的耐药。本研究旨在探索这一策略的疗效及安全性。

 

这是一项开放标签的Ib/II期、多中心随机对照研究。Ib期为单臂设计，采用标准3+3爬坡设计，以探索最佳给药剂量。II期主要研究目的是在1期推荐剂量的基础上，评估Tepotinib联合吉非替尼相较于化疗在T790M突变阴性且携带MET基因异常的患者中的疗效及安全性。这项研究不允许未经控制的脑转移患者入组，II期研究纳入标准为年龄≥18周岁、PS评分0~1分、T790M突变阴性、继往未接受过MET抑制剂的治疗。MET扩增定义为基因拷贝数≥5或染色体/着丝粒≥2，过表达采用免疫组化方法进行检测，免疫组化2+或3+定义为阳性。Ib期患者治疗剂量分别为Tepotinib 300 mg或500 mg联合标准剂量吉非替尼治疗。II期临床研究中，化疗剂量为培美曲赛500 mg/m2，联合顺铂75 mg/m2或卡铂(AUC=5-6)，每21天一个周期，治疗4-6周期后进行培美曲塞单药维持治疗。治疗应当持续进行，直至不可耐受的毒性反应、患者撤销知情同意或疾病进展。后续治疗不允许交叉。

 

Ib期的主要研究终点为探索剂量限制性毒性，II期主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点为独立评审委员会评估的PFS、OS、ORR、DCR及安全性。评估每6周进行一次。

 

由于这项研究的入组速度远远低于预期速度，因此研究于2017年5月提前终止，所有分析均为探索性结论。

 

从2013年到12月至2017年5月，Ib期共有41例患者接受筛查，18例患者入组，其中300 mg Tepotinib组和500 mg Tepotinib组分别入组6例和12例患者；II期患者共有95例接受筛查，70例患者接受T790M突变检测，55例为阴性，并接受随机化。Tepotinib联合吉非替尼组(联合治疗组)和化疗组分别入组31例和24例患者，三组之间基线特点均衡可比。在Ib期患者中，78%的患者既往接受过化疗，最常见的为培美曲赛(61%)(图1)。

 

图1. 患者入组流程

 

Ib期研究中，300 mg和500 mg Tepotinib组，中位治疗持续时间分别为18.5周和16.9周，未出现剂量限制性毒性，因此II期推荐剂量为Tepotinib 500 mg，口服，每日一次，联合吉非替尼250 mg，口服，每日一次。

 

II期临床研究中，联合治疗组的中位治疗持续时间为21.4个月，研究者评估中位PFS在联合组和化疗组分别为4.9个月和4.4个月，差异无统计学意义(图2)。

 

图2. 研究者评估的PFS

 

独立评审委员会评估的结果与此相似，但 IHC3+及MET扩增的患者效果更好。在IHC3+的患者，中位PFS分别为8.3个月和4.4个月；在MET扩增的患者，分别为16.6个月和4.2个月(图3)。

 

图3. IHC3+及MET扩增患者的PFS

 

疾病进展后，分别有35.5%和41%的患者接受后续治疗。OS的中位随访时间为21.8个月，联合治疗组和化疗组的OS分别为17.3个月和18.7个月(图4)。

 

图4. 患者的OS

 

IHC3+患者，两组OS分别为37.3个月和17.9个月(HR=0.33)，MET扩增的患者，两组OS分别为17.3个月和13.1个月(HR=0.08)(图5)。

 

图5. IHC3+及MET扩增患者的OS

 

Ib期患者，总体ORR为33%，DCR为55%。II期患者中，两组ORR分别为45%和30%，中位反应持续时间分别为7.0个月和4.6个月。DCR分别为84%和71%(图6)。

 

图6. 患者的客观缓解情况

 

安全性：在II期临床研究中，最常见的任何级别全因不良反应分别为腹泻(58%)，外周水肿(39%)，淀粉酶升高(36%)，食欲下降(32%)。Ib期研究中，78%的患者出现3度及以上不良反应。II期研究中，联合治疗组和化疗组分别有65%和61%的患者出现治疗相关的3度及以上不良反应。

 

Ib期研究中，11%的患者因治疗相关的不良反应导致永久性终止治疗。II期研究中，10%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗永久终止。分别有19%和30%的患者出现治疗相关的严重不良反应。两个队列均未出现治疗相关的死亡事件(图7)。

 

图7. 两组之间的安全性比较

 

尽管这项研究提前终止，但预设的亚组分析发现，Tepotinib联合吉非替尼较标准化疗在EGFR突变伴MET扩增的患者中，展示了更好的疗效。

 

参考文献：

Wu YL et al. Lancet Respir Med. 2020 May 29;S2213-2600(20)30154-5. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30154-5.