Nobuyuki Takahashi和Anish Thomas

 

EGFR突变等可靶向基因变异的发现，已经改善了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存。1虽然许多患者对EGFR靶向治疗产生了良好应答，但获得性耐药几乎是不可避免的。据报道，在接受EGFR TKIs治疗的患者中，小细胞肺癌(SCLC)转化是EGFR TKIs获得性耐药的一种机制。2，3SCLC转化的机制尚不清楚，尽管既往有研究显示TP53和RB1基因改变是向SCLC转化的潜在预测因子。4转化为SCLC的患者预后明显较差，SCLC转化后的总生存期为9~10个月，与SCLC新发癌症相似。EGFR突变阳性NSCLC转化为SCLC后，接受以铂为基础的全身化疗的应答率约为50%，但几乎所有肿瘤都在几个月内疾病进展，并且这些患者复发后没有标准治疗方案。5-6

 

程序性死亡-1 (PD-1)或程序性死亡配体-1 (PD-L1)抑制剂在SCLC中显示出一定抗肿瘤疗效，特别是在一线铂类为基础化疗后复发的情况下。7-8提高免疫检查点抑制剂临床活性的一种方法是调节DNA损伤反应。越来越多的临床前证据表明，DNA双链断裂和细胞质DNA可通过激活cGAS-STING通路等机制诱导抗肿瘤免疫效应。9我们之前开展的II期临床试验联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab)和多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕利治疗复发性SCLC。10这项研究并没有达到主要终点（客观缓解率）：联合方案使10.5%(2/19)患者获得实现部分缓解，类似于单用免疫检查点抑制剂的疗效。然而，我们在EGFR突变的转化型SCLC患者中观察到异常持久的反应。该患者治疗前和治疗后成对的肿瘤标本显示，联合方案治疗后可诱导肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。

 

然而，有趣的是，在既往的一项回顾性研究中，17例EGFR突变的转化SCLC患者中没有一例对免疫检查点抑制剂单药治疗有任何应答。6最近的一项临床前研究也报道了TKI耐药、EGFR突变的NSCLC细胞株和动物模型对PARP抑制剂治疗的敏感性。11最近另一项研究应用多组学研究方法发现，与新发SCLC相比，转化型SCLC中一些免疫与炎症相关通路更大程度激活。12

 

我们最近启动了一项度伐利尤单抗和奥拉帕利在EGFR突变、转化型SCLC患者中的II期临床试验。13EGFR突变NSCLC转化为SCLC、至少接受过一种铂类为基础化疗的患者符合入组标准，患者的ECOG评分应小于等于2。既往接受过免疫治疗的患者符合入组标准。已接受脑转移治疗，且脑部疾病情况稳定，已有2周未接受类固醇治疗的患者可以参加试验。有需要类固醇维持的自身免疫性疾病史或原发性免疫缺陷、骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病史的患者被排除在外，因为度伐利尤单抗和奥拉帕利都有药物毒性。患者将接受1，500 mg 度伐利尤单抗静脉注射，每28天一次，奥拉帕利300 mg口服，每28天一次。根据CTCAE v5.0标准每4周评估一次不良反应，根据RECIST 1.1标准每8周评估一次患者的治疗反应。治疗将持续到疾病进展或不可接受的毒性为止。主要终点是客观缓解率（ORR）。

 

随着靶向治疗的进步和疾病进展后肿瘤活检成为常规临床实践，SCLC转化导致的耐药在临床中被发现更多，以上这项临床试验可能会揭示SCLC转化的潜在机制，并为患者提供一种潜在的治疗选择。