编者按：放疗是贯穿食管癌全流程的重要手段，免疫联合化疗以其特有的相互促进机制为众多癌种带来了希望，在食管癌领域不断突破的小样本研究为临床带来更多希望。不久前的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，我国原研的PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗用于晚期食管癌一线治疗的JUPITER-06研究取得当前最佳生存获益，为免疫治疗提供了新的选择，为放疗提供了全新的搭档。《肿瘤瞭望》特邀该研究者山东省肿瘤医院李宝生教授、厦门大学附属第一医院林勤教授与河北医科大学第四医院王军教授共同展望食管癌免疫联合放疗之路。

 

 

从食管癌早期到晚期，所有阶段都有放疗的用武之地，免疫治疗的出现为放疗带来了更大的机遇。李宝生教授表示放疗与免疫治疗天然上类似姊妹的关系，非常密切。放疗可以通过对肿瘤细胞的杀伤引起更多肿瘤相关释抗原的产生；也可以上调PD-L1的表达，招募更多T淋巴细胞；H还可以改变免疫微环境，使肿瘤由“冷”变“热”，从而提升免疫治疗的作用。与此同时，免疫治疗可以增强放疗诱导的免疫激活，增加远隔效应，消除远处微转移灶。基于此机制，李宝生教授强调，对于食管癌，免疫+化疗可以发挥1+1≥2的联合的效应，并殷切期望该组合可以在科研与临床上走得更远。

 

 

2021年ESMO，JUPITER-06带来了惊艳的数据，林勤教授对该研究进行了详细的介绍：该研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，主要纳入晚期或转移性食管鳞癌患者，按1:1分别予以特瑞普利单抗联合TP（紫杉醇+顺铂）方案与安慰剂+TP方案，并在后续维持治疗中分别予以特瑞普利单抗和安慰剂。

 

研究结果显示，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的mPFS：特瑞普利单抗+TP vs. 安慰剂+TP，5.7个月vs 5.5个月，HR = 0.58，P<0.00001；mOS ：特瑞普利单抗+TP vs. 安慰剂+TP，17.0个月vs. 11.0个月，HR = 0.58，P = 0.00036），延长6个月。林勤教授强调，JUPITER-06研究中特瑞普利单抗带来了目前晚期食管癌一线免疫治疗研究中的最惊艳、最漂亮的数据，并对特瑞普利单抗继续向前线推进，与放疗结合，为临床带来更多启迪充满期待。

 

 

王军教授进一步指出，JUPITER-06研究的惊艳结果与特瑞普利单抗机制上的优势密切相关。作为我国独立研发、具有完全自主知识产权的生物创新药品，其对PD-1的亲和力远远高于帕博利珠单抗及纳武利尤单抗，解离速率也更低，因此可以更持久、更强效的结合PD-1。此外，基础研究显示其可以通过癌细胞内吞表面的PD-1分子，减少PD-1表达，进一步增强抗肿瘤效应。王军教授表示特瑞普利单抗是疗效、价格都值得骄傲的民族产品。

 

 

 

在免疫联合放疗的形式方面，李宝生教授指出当前包括放（化）疗前的免疫诱导、放（化）疗同步免疫治疗及其后的免疫巩固和放（化）疗的免疫序贯方式，有诸多小样本研究已取得较好成果。李宝生教授团队对22例可手术食管癌患者使用5次放疗促进肿瘤抗原释放后再予以放疗联合特瑞普利单抗新辅助治疗，19例完成手术，原发肿瘤灶并淋巴结pCR率47.3%，原发肿瘤灶pCR率57%，3度以上不良反应仅1例（4.5%），效果较好。江苏省肿瘤医院朱向帜教授团队的SCALE研究，探索了30Gy/12次放疗联合特瑞普利单抗及紫杉醇、卡铂新辅助治疗食管癌的模式，在13例接受术后评估的患者中，pCR率达到了46.2%，临床疗效CR率 53.8%。CheckMate 577研究则探索了食管癌同步放化疗后手术，再行免疫治疗巩固的模式，mDFS延长仅一倍，22.4个月vs 11.0个月，P=0.0003。在不可切除食管癌领域，TENERGY等研究也正在探索免疫联合放疗的模式，为临床提供更多选择。

 

李宝生教授提出，对于可手术食管癌患者，特瑞普利单抗在联合同步放化疗优化新辅助治疗上需进一步扩大样本量；放化疗后的免疫巩固治疗CheckMate 577研究对照组DFS偏低，需做好手术、放疗的质控再行研究；对于不可手术食管癌患者，目前哪种模式最好尚无定论，期待更多研究数据的产生。

 

林勤教授与王军教授均十分赞成李宝生教授观点，表示免疫治疗在食管癌应用的线序前移、与放疗的多种形式结合已成为必然趋势。伴随着免疫治疗的到来，放疗医生应深入思考联合手段的获益以及联合后的质控问题，放疗靶区勾画应如何优化、如何在放疗下保护淋巴细胞进一步提升免疫治疗优势等均需要深入探讨。两位教授希望加强研究，形成中国特色食管癌循证证据，登临国际舞台，指导临床实践。

 

在免疫联合放疗的毒副作用管理方面，王军教授指出，免疫治疗时代对放疗医生的质控和毒副作用管理带来了全新的考验。王军教授团队分析了我国食管鳞癌患者在免疫联合放疗下肺部对照射剂量的耐受性。该研究共97例新辅助、根治术后以及复发转移的食管鳞癌患者，中位放疗剂量59.4Gy，肺中位V20 21.3%，结果显示治疗相关性1-3级肺炎发生率为42.3%，3级以上为4.1%。相关性因素分析发现肺部V5的界值是2级及以上治疗性相关性肺炎发生的影响因素之一，其ROC曲线界值为65%。提示在联合免疫放疗下，临床照射低剂量区的毒性反应需重新认知。

 

李宝生教授强调，免疫治疗副作用发生率不高，但广泛涉及人体各个系统，叠加放化疗不良反应后需要临床医生高度关注。在治疗过程中医生要做好患者评估、充分告知、做好质控、密切监视、全程管理，发挥多学科团队作用及时规范处理，为患者带来更多帮助。

 

 

王军教授表示筛选免疫治疗获益人群主要包括通过生物标志物预测免疫治疗相关反应，包括持续性缓解、假性进展后缓解、超进展、原发性耐药和继发耐药。超进展可能与EGFR高表达及其下游通路磷酸化、MDM2过表达、MDM4过表达、免疫微环境中M2型巨噬细胞占比过高相关；原发性耐药尚不明确，目前正在进行细胞信号通路、免疫微环境、宿主肠道菌群等方面研究；获得性耐药则与T细胞功能障碍、γ干扰素信号通路异常等肿瘤进化适应相关。对于耐药人群，王军教授建议通过联合放疗、化疗、PARP抑制剂等增强免疫刺激作用，或者针对性HER2、VEGF、CTLA4等靶点增加靶向或免疫治疗药物，提高综合治疗疗效。

 

林勤教授补充道，当前预测免疫治疗预后的生物标志物缺乏特异性，其中作用比较明确的生物标志物如EGFR拷贝数增加是负相关因素，基于头颈部鳞癌PD-1抑制剂联合EGFR单抗的优秀疗效以及头颈鳞癌与食管鳞癌有一定比例共存的情况，临床可以尝试以此EGFR标志物探索免疫联合靶向疗效。

 

李宝生教授总结指出，目前免疫治疗生物标志物欠缺，相关研究不成熟。期待未来基础研究的进一步发展可以精准预测并筛选出对免疫治疗有效的人群，进而指导并优化后续用药策略和安全性管理策略，为患者带来更多获益。

 

专家简介

 

 

李宝生教授

 

博士生导师、二级教授，山东省肿瘤医院副院长

 

山东省泰山学者岗位特聘专家

 

中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会 会长

 

中华医学会肿瘤放射治疗学分会候任主任委员

 

中国抗癌协会肿瘤放射治疗分会  副主任委员

 

山东省医学会肺癌多学科联合委员会 主席

 

山东省医师协会肿瘤放疗医师分会 主任委员

 

北方肿瘤放射治疗协作组 主席

 

《国际肿瘤学杂志》 总编辑

 

《中华肿瘤防治杂志》 副总编

 

专家简介

 

 

林勤教授

 

厦门大学附属第一医院

 

肿瘤放疗专业 主任医师/教授/博士生导师

 

享受国务院政府特殊津贴专家

 

党委副书记

 

M.D. Anderson Cancer Center 访问学者，Duke University 访问学者

 

中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员

 

中国医师学会放射肿瘤治疗医师分会常务委员

 

中国医师学会放射肿瘤治疗医师分会头颈学组组长

 

中国抗癌协会放射肿瘤治疗学分会委员

 

专家简介

 

 

王军教授

 

主任医师、教授、博士生导师

 

河北医科大学第四医院放疗科主任

 

河北省医学会放射肿瘤学分会主委

 

中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员

 

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

 

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常委

 

中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常委

 

中国临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专家委员会常委