编者按：对于接受治疗的HR阳性晚期乳腺癌患者来说，内分泌耐药屡见不鲜。因此，临床治疗中最需要考虑的问题是患者在治疗过程中是否会出现耐药，以及其耐药后的治疗选择。对此，《肿瘤瞭望》特邀贵州医科大学附属医院刘蜀教授对CACA-CBCS指南精要版——HR阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗策略进行详细解读。

 

激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌（HR+/HER2-MBC）患者的治疗需要考虑耐药的问题。HR+/HER2-MBC人群主要分为原发性内分泌耐药、继发性内分泌耐药两类（表8.2）。

 

 

“内分泌＋”时代，内分泌治疗仍是HR+/HER2-MBC治疗手段的重要基石，2021版CBCS指南在乳腺癌分类而治的基础上进行分层而治，给出了清晰的治疗路径图（表8.3）。对内分泌治疗敏感和内脏危象的判断是确定内分泌治疗优选人群的重要参考指标。未经内分泌治疗的初诊Ⅳ期乳腺癌患者，推荐一线方案进行治疗，若患者出现疾病进展则应用二线方案或辅助治疗失败后方案进行治疗。对于辅助内分泌治疗后复发的晚期乳腺癌人群，内分泌治疗敏感者首选一线内分泌治疗。原发性耐药者既可以选择二线方案也可考虑化疗策略，继发性耐药者应考虑二线方案。靶向药物联合内分泌治疗方案扩大了解救内分泌治疗的优选人群，并不排斥原发性内分泌治疗耐药患者继续选择内分泌治疗。

 

 

 

内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌面临的最大挑战之一，常见突变原理包括ER信号途径改变（ESR1突变和ER甲基化）、PI3K/AKT/mTOR通路激活以及表观遗传学修饰等。根据这些耐药机制，一些新型靶向药陆续研发成功，如CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等。随着这些抑制剂的研发与问世，晚期乳腺癌治疗已经进入抑制剂联合内分泌治疗的“内分泌＋”时代，改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。我们根据2021版CACA-CBCS指南对HR+/HER2-MBC患者辅助治疗方案的推荐（表8.4），来看一下“内分泌+”时代，如何做治疗的“加法”。

 

 

CDK4/6抑制剂的问世，极大程度上改变了HR+/HER2-MBC患者的生存结局，并成为HR+/HER2-MBC解救治疗的首选方案。CDK4/6抑制剂目前主要以哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）以及达尔西利（Dalpiciclib）为主，目前缺乏三种CDK4/6抑制剂头对头比较的临床研究数据，我们可以根据循证医学证据的支持，根据不同药物对应临床研究的入组条件来筛选CDK4/6抑制剂的最优适宜人群。

 

基于MonarchE研究获得的阳性结果，美国FDA已经批准阿贝西利用于高危HR阳性早期患者的辅助治疗适应症，该研究表明，阿贝西利联合内分泌治疗可相较于单独内分泌治疗，使高危患者的3年iDFS率绝对获益5.4%，浸润性疾病风险降低30.4%。Monarch puls研究中纳入80%中国患者，并获得与国际一致的结果。阿贝西利是目前唯一一个获得辅助治疗阳性结果的CDK4/6抑制剂，在monarchE研究中主要用于ALN≥4枚或ALN1-3枚且满足其他危险因素之一（如肿瘤≥5cm或G 3或Ki-67≥20%）的高危患者，结果显示可以显著延长患者无病生存期，增加患者的生存获益。因此术后高危患者强化内分泌治疗，预防复发转移，可推荐阿贝西利。

 

晚期患者或术后复发转移患者，既可以选择哌柏西利，也可以选择阿贝西利，相关临床试验证实两个药都有效。但两者的毒副反应各异，哌柏西利常见血液学毒性，阿贝西利常见消化道腹泻反应。此外，基于DAWNA-1研究，达尔西利获批上市，该研究中达尔西利组的进展或死亡风险降低58%[HR=0.42（0.31～0.58），P=0.00000002]。达尔西利作为一种新型高选择性CDK4/6抑制剂，同时具备更小的肝脏毒性，使其成为强效且肝脏安全性更优的CDK4/6抑制剂。值得注意的是，DAWNA-1研究入组的361例患者为100%中国患者，入组人群基线特征更贴近中国患者诊疗现状，更具参考意义。

 

然而在临床实践中，药物可及性仍是主要问题。我国HR+/HER2-乳腺癌患者整体使用CDK4/6抑制剂的比例仅为10%左右。我们期待更多临床研究结果早日出炉，给出HR+/HER2-MBC患者CDK4/6抑制剂选择的更佳答案。

 

 

作为MBC患者内分泌治疗中的最优单药，氟维司群从一线到后线治疗都担当了重要角色。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与氟维司群的联合为HR+/HER2-MBC患者生存结局带来了革命性突破。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，HR+/HER2-MBC治疗相关研究亮点众多，CDK4/6i+氟维司群经典研究MONALEESA-3及PALOMA-3均显示了CDK4/6i+氟维司群带来的持续OS获益，且无论一线还是二线治疗人群均一致获益。这两项改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗实践和生存预后的关键性试验进一步夯实了该方案的临床地位。

 

此外，新型CDK4/6i+氟维司群对经典研究设计的“复刻”版印证，丰富了临床中CDK4/6i药物种类选择。达尔西利是一种新型CDK4/6i，已被初步证实在经治的HR+/HER2-ABC中的耐受性和抗肿瘤活性。DAWNA-1研究此次报告的数据显示，达尔西利+氟维司群能显著延长PFS，这与PALOMA-3研究及MONALEESA-3研究前期的主要终点PFS结果一致，达尔西利+氟维司群为内分泌治疗耐药的HR+/HER2-ABC患者提供了新的治疗选择。

 

DAWNA-1研究的主要意义一方面在于证明了达尔西利+氟维司群方案在国人的有效性和安全性，同时也进一步印证了CDK4/6i+氟维司群这一“黄金组合”的重要地位。从2021版CACA-CBCS指南（表8.4）中我们可以看到，对于他莫昔芬（TAM）/非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）/甾体类AI治疗失败的HR+ABC患者，CDK4/6i+氟维司群都是Ⅰ级推荐的标准方案。

 

 

CDK4/6i创造了HR+/HER2-ABC患者的生存辉煌，已成为其一线标准治疗选择。后CDK4/6i时代，针对内分泌耐药机制的新型靶向药物联合氟维司群提供了新的治疗探索。PIK3CA突变在HR+/HER2-ABC患者中的发生率约为40%，与耐药及生存预后不良相关。2021年ASCO年会报告了SOLAR-1以及CBYL719X2101（X2101）等多项研究数据，证实PIK3CA突变的HR+/HER2-ABC患者经阿培利司（alpelisib）联合氟维司群治疗实现了一定的长期疾病控制率，其中包括多线耐药人群。安全性也与前期报道一致。在这一难治性群体中能达到30.2%的长期疾病控制率实属不易，且实现长期疾病控制的患者中二线内分泌治疗耐药比例高达66.7%。

 

此外，ASCO大会还报告了一项来自真实世界、alpelisib联合氟维司群后线治疗CDK4/6i经治的PIK3CA突变HR+/HER2-ABC患者的分析数据。在中位经治线数高达4线（1～14线）的人群中，仍有35.4%的ORR，且氟维司群经治者PFS仍可获益。

 

后CDK4/6i时代的治疗和药物选择将是未来亟需解决的重要临床问题。上述数据亮点进一步确证了alpelisib联合氟维司群对于存在PIK3CA突变的内分泌治疗耐药的HR+/HER2-ABC患者的有效性，包括多线耐药者，且无论既往是否接受过氟维司群治疗均可获益，再次印证了氟维司群在内分泌全程治疗中的基石地位，也提示了积极的基因检测或可为内分泌治疗耐药患者寻找到新的精准治疗机会。

 

在CDK4/6i+氟维司群的基础上，研究者探索了“1+1+1”能否“＞3”的问题。Xentuzumab是一种胰岛素样生长因子（IGF）中和抗体，已被证实联合内分泌治疗和依维莫司可为无脏器转移的HR+ABC患者带来PFS获益。2021 ASCO年会报道的Xentuzumab联合alpelisib+氟维司群用于伴或不伴脏器转移的HR+/HER2-ABC（晚期乳腺癌）患者的Ⅰb期研究，本次报告的是次要终点DCR的初步数据。无论是否有脏器转移，经三联方案治疗，两个队列都看到了非常不错的DCR（64%和55%），中位疾病控制持续时间均达10.9个月，且安全性可控。在不增加毒性反应、符合药物成本效益原则的前提下，我们拭目以待“CDK4/6i+氟维司群+”方案能否有新的突破，带来额外的生存获益。

 

ABC内分泌治疗领域新药物、新研究、新数据层出不穷。基于BOLERO-5研究结果，国家药品监督管理局批准依维莫司片新增适应症，联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。依维莫司片，是一种口服的mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）选择性抑制剂。众多基础与临床研究均提示，PAM（PI3K-AKT-mTOR）信号通路调控异常与肿瘤发生、转移密切相关。

 

BOLERO-5研究数据显示依维莫司+依西美坦组较安慰剂+依西美坦组中位无进展生存期显著延长了5.4个月。依维莫司联合依西美坦的“内分泌＋”治疗方案，将为临床提供不同通路的“内分泌＋”治疗选择。BYLieve研究提示，CDK4/6抑制剂治疗进展后PIK3CA基因突变转移性乳腺癌患者依然可从PI3K抑制剂联合内分泌治疗中得到较好的PFS获益，多线深入寻求内分泌治疗的崭新布局是后CDK4/6抑制剂时代很好的尝试。

 

 

HDAC抑制剂西达本胺在CDK4/6抑制剂进展后乳腺癌中的应用是当前研究的热点。2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）会议上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士公布了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂entinostat（恩替诺特）联合依西美坦治疗激素受体阳性（HR+）、且为内分泌治疗后复发或进展晚期乳腺癌患者的临床Ⅲ期研究结果。与安慰剂+依西美坦比较，entinostat+依西美坦显著改善HR+晚期经治乳腺癌患者的PFS，entinostat组IRC评估的中位PFS为6.32个月（95%CI：5.30～9.11），安慰剂组为3.72个月（95%CI：1.91～5.49）（HR=0.74；95%CI：0.57～0.96；P＜0.001）。

 

 

 

绝经前复发转移性乳腺癌激素受体阳性患者适合或需要用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗时，双侧卵巢切除手术，药物性卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂都是可以考虑的方案。乳腺癌骨转移患者，如ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移及对内分泌治疗无反应者应考虑化疗。多线内分泌治疗失败的患者应该适时启动单药或联合化疗方案进行解救治疗。

 

面对日新月异的药物及层出不穷的临床研究，如何辩证地看待数据、合理地为患者选择方案对临床医生提出了更高的要求？同时，新药物、新方案的临床价值仍有待更长随访、更多数据进一步论证，且患者内分泌治疗依从性、药物可及性等仍值得进一步深入研究。

 

刘蜀

 

贵州医科大学附属医院乳腺外科科副主任乳腺外科二病区负责人

 

主任医师，医学博士，博士生导师

 

医学美容主诊医生，国家级二级心理咨询师

 

中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员

 

中国抗癌协会乳腺癌（CBCS）专业委员会委员

 

中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组委员

 

中国医药教育协会乳腺癌多学科诊疗学组常委

 

中国康复医学会修复重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组副组长

 

中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委

 

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

 

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会副主任委员

 

贵州省抗癌协会乳腺癌专委会暨青委会副主任委员

 

贵州省乳腺疾病专科联盟副理事长兼秘书长

 

贵州省整形美容协会乳腺整形分会副主任委员

 

JCO中文版编委及中华乳腺疾病杂志编委