编者按：辅助化疗联合内分泌治疗能否给70岁及以上的ER+/HER2-患者带来更多获益？Unicancer ASTER 70s研究通过对患者肿瘤基因分级指数进行评估，并对基因分级指数高的患者进行随机分组，对比了化疗＋内分泌治疗与单独内分泌治疗的疗效，研究结果日前在ASCO大会上公布。《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院张强教授进行了介绍和点评。

 

 

研究背景：对于年龄≥70岁的ER+/HER2-乳腺癌患者，辅助化疗（CT）联合内分泌治疗（ET）的疗效获益仍存在争议。在这项大型前瞻性试验中，研究者首先评估了所有纳入患者的肿瘤基因组分级指数（GGI），并比较了高GGI患者采用CT+ET联合或单用ET治疗的预后情况。

 

研究方法：纳入标准为年龄≥70岁、ER+/HER2-、原发性乳腺癌或局部复发性乳腺癌，且需采用辅助治疗的患者。基线时收集G8评分、查尔森合并症指数（CCI）和4年死亡率Lee评分。通过RT-PCR对石蜡包埋组织样本进行GGI评估：低GGI患者不接受CT治疗，纳入观察队列中随访；高GGI患者以1∶1随机分为CT+ET组和单用ET组，采用G8、pN和中心进行分层。

 

研究人员从3个CT方案中进行了选择，包括4个周期阿霉素/环磷酰胺（AC）、非聚乙二醇脂质体阿霉素/环磷酰胺（nPL-DC）、多西他赛/环磷酰胺（TC），给予G-CSF q3w。标准ET方案包括5年的芳香化酶抑制剂或枸橼酸他莫昔芬。主要研究终点为总生存期（OS）。次要研究终点包括乳腺癌特异生存期（BCSS）、无侵袭性疾病生存期（iDFS）、无事件生存期（EFS）等。

 

 

研究结果：2012年4月至2016年4月期间，从法国61个中心和比利时12个中心入组1969例患者。其中1089例（55%）高GGI患者被随机分到化疗＋内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组。研究中位随访5.94年（截至2022年4月11日）共观察到214例总生存事件。

 

 

从基线特征看，入组患者中位年龄为75岁（70～92岁）；大多数入组患者的身体状况良好：60%的患者G8评分＞14；62%的患者CCI≤2；84%的患者Lee评分≤8；研究纳入了一定数量的高风险患者，淋巴结阳性占总人群的46%，组织学分级Ⅲ级占39%。

 

 

在化疗组未完成研究方案治疗的患者比例为20.5%，其中提前中止化疗比例约为11.2%。

 

 

研究结果显示，在ITT人群中，化疗＋内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组4年总生存率分别为90.6%和89.4%；两组间OS无显著差异（HR 0.85，P=0.2538）；亚组分析未发现两治疗组的OS存在显著差异。次要研究终点（BCSS，iDFS，EFS）显示相似的结果。

 

 

对于完成化疗的入组人群分析，化疗＋内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组4年总生存分别为91.0%和89.3%，两组间总生存观察到1.7%的显著差异（风险比：0.73，95%CI：0.55～0.98，P=0.03）；次要终点（BCSS，iDFS，EFS）也显示了相似的结果：iDFS绝对获益为4.4%，具有统计学差异（P=0.03）。

 

 

 

另外，低GGI单纯内分泌就可以获得良好的结局，4年总生存率为95.2%。

 

 

结论：这项大型Ⅲ期临床试验结果显示，基因分级指数高的ER+/HER2-乳腺癌患者，与单纯内分泌治疗相比，增加化疗并不能显著改善患者的总生存；因此，基因分级指数不能指导老年高危乳腺癌的治疗决策，但低基因分级指数可以预测老年乳腺癌患者的预后。

 

 

随着人口老龄化趋势出现，近5年老年性乳腺癌比例将从16.7%升至27%。老年乳腺癌患者是一类特殊性群体，虽然大多数老年乳腺癌病理分型属于HR+，预后较好，但生存时间并不占优势。主要因为对老年乳腺癌患者规范化的系统治疗不足或过度所导致。对于年龄≥70岁的ER+/HER2-乳腺癌患者，在辅助内分泌治疗的基础上联合化疗带来的生存获益仍存在争议。

 

内分泌治疗是ER+/HER2-老年乳腺癌患者术后辅助治疗的重要方法，能显著改善患者的无病生存及总生存；而关于辅助化疗的选择，由于老年患者常常伴有心脑血管疾病等内科合并症，脏器功能代偿能力差，对化疗药物耐受能力不足，发生治疗相关并发症风险较高等原因，在实际临床决策中，对老年乳腺癌患者是否行辅助化疗需慎重权衡化疗的获益及不良反应。既往回顾性研究结果显示，年龄≥70岁的ER+/HER2-低危乳腺癌患者即使不用化疗也不会降低患者的总生存期；但是关于年龄≥70岁的ER+/HER2-老年高危乳腺癌患者辅助CT+ET组和单用ET组进行疗效比较的临床研非常有限。

 

本研究中完成化疗的ITT人群，化疗＋内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组4年总生存绝对获益1.7%；iDFS绝对获益为4.4%。虽然看到了化疗的获益，但对于老年高危乳腺癌患者是否采用辅助化疗，必须准确评估患者身体状况及预期生存时间，因地制宜，不能一刀切。在本研究首先在基线时通过G8评分、查尔森合并症指数（CCI）和Lee评分评估入组患者的身体状况，大多数入组患者的身体状况良好，因此才有80%的入组人群完成了化疗。但同时未完成化疗方案的比例也有20.5%，其中提前中止化疗为11.2%。从我国老年患者的身体状况来看，与欧美国家相比要差、合并疾病更多，更应该慎重选择化疗。此研究入组的时间为2012-2016之间，CDK4/6抑制剂还未上市，现今的时代内分泌治疗药物种类越来越多，多线治疗模式也看到治疗获益，所以化疗并不是对于高危老年性乳腺癌唯一的选择。

 

本研究样本量大、证据等级高，充分证明了年龄≥70岁的ER+/HER2-老年高危乳腺癌患者去化疗也不会影响患者的生存时间，为老年乳腺癌患者这一特殊人群的规范化系统治疗提供了重要的循证医学证据。在此研究中基因分级指数（GGI）指导ER+/HER2-老年乳高危腺癌患者化疗决策在此研究中并未看到预期结果；但是低基因分级指数对此人群的预后可以进行预测。同时，基因分级指数也许能为年龄≥70岁的ER+/HER2-老年高危乳腺癌患者选择内分泌治疗方案提供了一种新的方向。

 

专家简介

 

 

张强 教授

 

辽宁省肿瘤医院乳腺外科四病区主任，主任医师，医学博士

 

大连理工大学、中国医科大学及大连医科大学肿瘤外科研究生导师

 

辽宁省“百千万人才”工程百层次人才

 

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会候任主委

 

中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

中国医药教育协会常务理事

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

 

中国医药教育协会乳腺癌MDT学组副主任委员

 

中国医学促进会乳腺疾病分会常委

 

辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员 

 

先后在MD.Anderson癌症中心及欧洲肿瘤研究所（IEO）的乳腺科进修学习