第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会刚刚落下帷幕，在CSCO小细胞肺癌专家委员会小细胞肺癌专场，吉林省肿瘤医院程颖教授作报告《广泛期小细胞肺癌免疫治疗的前世今生》。本文介绍这项报告的主要内容，以飨读者。

 

回首小细胞肺癌（SCLC）诊疗研究的沉浮岁月里，流水的新药，铁打的依托泊苷/铂类和拓扑替康成为40余年中坚强的存在，固守着小细胞肺癌的一线和二线治疗。免疫检查点的发现和免疫检查点药物的崛起，让肿瘤的治疗改天换地，在免疫治疗的震荡中，小细胞肺癌的治疗也紧紧握住带领其走出困境的希望。

 

 

早在2011年，首个免疫检查点药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗获批晚期黑色素瘤适应症时，免疫治疗在小细胞肺癌中的研究就已经开始，从一线到后线以及维持治疗进行了多方位探索。伊匹木单抗是最早在小细胞肺癌中进行研究的免疫检查点抑制剂，虽然在II期研究中，2周期诱导化疗后伊匹木单抗联合紫杉醇/卡铂4周期治疗有免疫相关无进展生存期（irPFS）的获益，但在III期研究（CA184-156研究）中伊匹木单抗联合化疗的治疗模式并不能改善广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的生存。

 

随后两款PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都首先选择从复发小细胞肺癌的治疗开始研究。在CheckMate 032研究中，复发SCLC患者接受纳武利尤单抗单药作为三线及以上治疗，有效率为11.9%，治疗有效的患者的DOR达到17.9个月，根据这一结果，2018年FDA有条件批准纳武利尤单抗用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC。随后两项III期纳武利尤单抗的确证性研究CheckMate 331和CheckMate 451陆续公布结果，无论是与小细胞肺癌的标准二线治疗拓扑替康比较还是在一线标准治疗后与安慰剂相比，纳武利尤单抗都没有获得总生存（OS）的改善，2020年百时美施贵宝撤回纳武利尤单抗在美国获批的SCLC适应症。

 

无独有偶，在KEYNOTE-028和KEYNOTE-158汇总分析中，帕博利珠单抗治疗三线及后线SCLC同样可以使一小部分患者获得持久疗效，2019年6月FDA同样有条件批准了帕博利珠单抗单药三线及以上治疗ES-SCLC，而在III期确证性研究KEYNOTE-604中，帕博利珠单抗联合化疗与化疗相比没有获得OS的显著改善。2021年默沙东宣布自愿撤回帕博利珠单抗在美国用于治疗转移性SCLC患者的适应症。

 

虽然两款PD-1抑制剂在复发SCLC的研究一波三折，但免疫治疗在ES-SCLC一线治疗领域迎难而上，逐渐打破困境。

 

 

2018年IMpower 133研究发现PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合标准化疗一线治疗ES-SCLC获得12.3个月的总生存，与化疗相比总生存延长2个月，可以降低30%的死亡风险。IMpower 133研究首次证实了免疫治疗能够给ES-SCLC患者带来生存获益。2019年FDA批准阿替利珠单抗一线治疗ES-SCLC，写入2019.V1版NCCN SCLC指南和2019版CSCO原发性肺癌诊疗指南。2020年2月NMPA也批准阿替利珠单抗一线治疗ES-SCLC。IMpower 133研究建立了ES-SCLC治疗的新标准，成为ES-SCLC一线免疫治疗的里程碑研究。

 

2019年另一个PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在ES-SCLC一线治疗CASPIAN研究中证实了IMpower133研究的结果，度伐利尤单抗联合化疗同样可以为ES-SCLC带来2个月左右OS的延长。2020年3月FDA也批准度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC，写入2020.V2版NCCN SCLC指南和2020版CSCO小细胞肺癌诊疗指南。2021年7月度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC获得NMPA批准。

 

虽然免疫治疗改写了ES-SCLC一线治疗格局，为小细胞肺癌患者带来希望，但也留下了PD-1抑制剂是否也能给ES-SCLC一线治疗带来生存改善的争议。

 

 

2022年ES-SCLC免疫治疗开启新的篇章。我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂助力ES-SCLC一线治疗。ASTRUM-005研究是我国自主研发的PD-1抑制剂斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的一项国际多中心III期研究。这项研究今年ASCO会议上首次公布结果，研究纳入来自6个国家的585例患者，其中有400例是中国患者，研究发现与安慰剂联合化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗的中位OS达到15.4个月，较化疗组10.9个月延迟了4.5个月，可以降低37%的死亡风险，斯鲁利单抗联合化疗在PFS方面也具有显著的优势，可以降低52%的疾病进展风险。这项研究首次证实了PD-1抑制剂一线治疗ES-SCLC同样可以改善患者的OS，根据这一结果，2022年4月FDA授予斯鲁利单抗治疗SCLC孤儿药资格，NMPA也在2022年4月受理斯鲁利单抗单抗的上市申请，2022版CSCO小细胞肺癌诊疗指南也将斯鲁利单抗联合化疗作为III级推荐。ASTRUM-005研究也受到国际同行的认可，研究在JAMA期刊全文发表。另外斯鲁利单抗联合化疗与阿替利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC的首项头对头比较的III期研究也已经启动，这将回答PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在小细胞肺癌中孰优孰劣的问题。

 

CAPSTONE-1研究是一项我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的随机对照III期研究，今年AACR会议上首次公布结果，研究发现阿得贝利单抗联合化疗同样可以显著改善ES-SCLC患者的生存，这项研究进一步证实了IMpower133研究和CASPIAN研究的结果，NMPA也受理了阿得贝利单抗治疗小细胞肺癌的上市申请。

 

 

随着免疫检查点药物在小细胞肺癌一线治疗的陆续成功，并写入指南，临床中如何为患者选择治疗药物也是必须回答的问题，不同的研究由于入组人群、研究设计的差异，不适合直接比较，临床获益评价量表可以更加综合地考量肿瘤的治疗价值，我们通过ESMO临床获益评价量表（ESMO-MCBS）评估，发现ASTRUM-005研究是ES-SCLC一线免疫治疗中唯一一个MCBS 4分的方案。在还没有头对头比较的研究结果之前，这可能是我们评估和选择不同免疫检查点药物治疗小细胞肺癌的方法。

 

随着随机对照研究结果的公布，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗成为ES-SCLC标准治疗选择。然而随机对照研究有严格的纳排标准，排除了体能状态差、脏器功能储备不全、存在其他合并症、活动性脑转移等情况的患者，这些患者是否也适合免疫治疗缺少证据支持。最近也有一些小细胞肺癌免疫治疗的真实世界的研究公布，证实在更广泛的人群中免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC具有良好的安全性，疗效与随机对照研究可比。另外，今年CASPIAN研究和KEYNOTE-604研究也公布了3年时的随访数据，发现超过15%的患者能够从免疫联合化疗一线治疗中获得3年的生存，OS显著优于化疗，免疫治疗有望将小细胞肺癌成为一种可控的慢性病。

 

 

虽然免疫治疗在让小细胞肺癌不断获得生存的改善，但是与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌的免疫治疗的疗效仍有待进一步提高。提高免疫治疗疗效的策略成为ES-SCLC免疫治疗重要的研究方向。

 

TIGIT是新的免疫检查点，TIGIT在CD4+T细胞、效应CD8+T细胞和NK细胞中高表达，抑制TIGIT不仅影响T细胞免疫，也恢复NK细胞的功能，理论上TIGIT抑制剂和PD-1、PD-L1抑制剂能够发挥协同作用。然而在ES-SCLC一线治疗的III期研究SKYSCRAPER-02中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗和EC方案与阿替利珠单抗+EC方案相比并没有带来额外的获益，提示阿替利珠单抗联合EC方案仍然是ES-SCLC一线治疗的标准治疗选择。而另一款TIGIT抑制剂vibostolimab联合帕博利珠单抗单抗和化疗一线治疗ES-SCLC的III期研究KeyVibe-008仍在进行中，这项研究能否为TIGIT抑制剂在SCLC的治疗带来转机还需等待其结果。

 

LAG-3也是新的免疫检查点之一，在活化的NK细胞、T细胞、B细胞和浆细胞样树突细胞上表达，对T细胞增殖和活化起负调节作用。促进细胞毒性CD8+T细胞耗竭，影响记忆T细胞扩增，树突细胞的活化和成熟，抑制Treg的功能。LAG-3抑制剂IBI110联合信迪利单抗和EP方案一线治疗ES-SCLC的II期研究正在进行。

 

小细胞肺癌是一种高度血管化的肿瘤，研究证实小分子多靶点抗血管药物安罗替尼显著改善小细胞肺癌三线及后线患者的PFS和OS，建立了小细胞肺癌后线治疗的标准。安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗晚期实体瘤的I期研究中纳入了6例经多线治疗的小细胞肺癌患者，其中有4例获得部分缓解（PR），而且具有良好的安全性。通过调节肿瘤免疫微环境和肿瘤血管生成发挥协同肿瘤作用，在小细胞肺癌中也充满前景。一项安罗替尼联合TQB2450和标准化疗的III期随机对照研究目前已经完成入组，期待能够为ES-SCLC带来更多的获益。

 

胸部巩固放疗能够提高ES-SCLC的局部控制率，提高患者的2年生存率。胸部巩固放疗在ES-SCLC一线免疫治疗中的价值也是重要的研究方向。目前有两种联合方式，一种是在完成免疫联合化疗诱导治疗后在免疫巩固治疗阶段进行胸部巩固放疗；另一种是在免疫联合化疗诱导治疗时进行胸部放疗，目前这两种治疗模式都有几项II期和III期研究在探索。研究中胸部放疗的模式也不同，包括常规的剂量分割、低剂量胸部放疗和SBRT等。今年ASCO会议上报告了一项阿得贝利单抗联合化疗4-6个周期后未进展的患者胸部姑息性放疗一线治疗ES-SCLC的II期研究。研究纳入31例患者，中位PFS为7.56个月，其中10例患者接受了胸部放疗，客观缓解率（ORR）为80%，毒性可以接受，从初步的结果看，免疫一线治疗联合胸部放疗值得尝试。

 

一线治疗后巩固维持治疗也是提高疗效的一种策略。芦比替丁作为新型的化疗药物，除了细胞毒作用外，还能诱导免疫性细胞死亡，抑制MDSCs的作用，影响炎症因子，与免疫治疗联合可以发挥协同作用。目前一项III期研究正在探索阿替利珠单抗联合EC方案一线治疗ES-SCLC后阿替利珠单抗联合芦比替丁巩固治疗的疗效和安全性。

 

免疫治疗虽然改变了SCLC的治疗格局，但我们对SCLC的免疫微环境特征的了解非常有限，深入理解SCLC免疫逃逸机制，是未来制定高效免疫治疗策略，选择能够从免疫治疗中获益人群的关键，SCLC免疫治疗仍然任重道。

 

2022 CSCO会议现场