编者按：大量研究与临床试验表明，HER2相比其他靶点更具治疗意义。空军军医大学西京医院李南林教授团队一项关于帕妥珠单抗生物类似药TQB2440的研究入选2022年SABCS壁报展示，分析了帕妥珠单抗生物类似药TQB2440注射液新辅助化疗时的有效性和安全性。《肿瘤瞭望》特邀李南林教授为我们做如下介绍。

 

 

HER2阳性分子亚型具有侵袭性强、恶性程度高的特征，其转移率和死亡率在所有种类的乳腺癌中位居前列。抗HER2靶向药物在新辅助治疗中的使用，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。研究表明，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗的新辅助双重HER2阻断比使用曲妥珠单抗联合化疗的单一HER2阻断有着更好地治疗效果。在NeoSphere研究和PEONY研究中，使用双靶加化疗药物的方案（THP方案）所达到的tpCR率均优于对照组(TH）。本研究中，我们探究了国产的帕妥珠单抗生物类似物——TQB2440注射液或帕捷特，联合曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗方案对ER/PR阴性、HER2阳性乳腺癌的疗效及安全性。TQB2440注射液是正大天晴药业集团研制的PERJETA生物类似物。在相同的试验条件下，其体外药效和体内药效与PERJETA对比，均表现出了良好的相似性。

 

 

纳入标准：1）知情同意；2）年龄：18-75周岁；ECOG PS评分：0-1分；3）经病理组织学或细胞学证实的原发性ER/PR阴性、HER2阳性的乳腺癌患者；4）原发肿瘤直径>2cm，或淋巴结阳性；5）TNM分期Ⅱ~ⅢC期（T2-T4加任何N，或任何T加N1~3、M0）、局部晚期、炎症性或早期、单侧和经组织学证实的浸润性乳腺癌，炎症性乳腺癌患者必须能够进行空心针穿刺活检。排除标准：1）Ⅳ期转移性乳腺癌或其他研究者判断不能通过新辅助治疗达到根治性手术切除的患者；2）双侧浸润性乳腺癌；3）既往接受过抗肿瘤治疗；入组患者均接受THP方案，每3周为一个周期，共4个周期。其中T为多西他赛，每个周期给药剂量为75mg/m2；H为曲妥珠单抗，第1个周期负荷剂量8 mg/kg，第2-4个周期维持剂量6 mg/kg；P为TQB2440注射液或帕捷特，第1个周期负荷剂量840 mg，第2-4周期维持剂量420 mg（TQB2440注射液或帕捷特按1：1随机分配）。主要终点是tpCR率，次要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性。

 

 

从2021年4月16日到2022年2月11日，共有28名患者成功入组。中位年龄为51.5岁（28-74岁），平均年龄为49岁，全部为浸润性癌（非特殊类型）。所有患者均完成四个周期的新辅助治疗，并接受了手术治疗。在28名患者中，有19例达到了tpCR，tpCR率为67.9%，高于NeoSphere试验中63.2%的pCR率以及PEONY研究中52.5%的tpCR率。

 

△图1三个研究中相同亚组的pCR率

 

白细胞减少和中性粒细胞减少是最常见的不良事件，发生率分别为82.1%和75.0%，同时也属于3级及以上不良事件中最常见事件，发生率分别为46.4%、35.7%。

 

△图2本研究、PEONY研究、NeoSphere研究中最常见不良事件的发生率

 

△图3本研究、PEONY研究和NeoSphere研究中3级或更高级别不良事件的发生率

 

其他3级及以上不良事件还有骨髓抑制（7.1%）、淋巴细胞减少（3.6%）、贫血（3.6%）。新辅助治疗过程中，没有出现患者心力衰竭的事件，也没有发生与治疗相关的死亡。

 

 

THP是一种治疗HER2阳性乳腺癌可行且有效的新辅助治疗方案。本研究取得了较高的tpCR率和可接受的心脏毒性，这一结果振奋人心。同时本试验的tpCR率不劣于或者优于现行的NeoSphere和PEONY研究中ER/PR阴性、HER2阳性的乳腺癌亚组，这也说明了国产药物TQB2440注射液的效果是不劣于帕捷特的，甚至优于帕捷特。如果该药物开发成功，将为中国乳腺癌治疗提供了更多一线的靶向药物。

 

 

15%~25%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体-2（HER-2）的过度表达，HER-2阳性分子亚型具有侵袭性，恶性程度较高，其转移率和死亡率在所有种类的乳腺癌中位居前列。新辅助治疗（NAT）极大提高了肿瘤切除率和保乳率，因此新辅助治疗已成为局部晚期乳腺癌的治疗标准，并且也越来越多地用于治疗早期乳腺癌。而抗HER-2靶向药物在NAT中的使用，则显著改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。

 

在NeoSphere研究中，在多西紫杉醇和曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗的新辅助治疗能够显著增加患者的pCR率[bpCR率（45.8%vs29%，P=0.0141），tpCR（39.3%vs 21.5%）]，且曲帕双靶方案并未增加已知不良事件的发生。2016年，《oncology》上进一步公布了NeoSphere研究5年的DFS结果，PHT方案5年的DFS达84%，明显优于对照组。鉴于疗效和安全性的出色表现，2012年FDA已批准帕妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。

 

PEONY研究则是复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队于2019年12月发表在《JAMA Oncology》上的前瞻性、多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在比较中国人群中HER2阳性早期、局部晚期乳腺癌新辅助治疗PHT*4方案对比HT*4方案PCR率的差异。结果显示，中国人群中HER2阳性早期、局部晚期乳腺癌新辅助化疗，4个疗程的PHT方案PCR率为39.3%，而4个疗程的HT方案PCR率仅21.8%，差异有统计学意义。最常见的3、4级不良反应是中性粒细胞减少，两组分别为38.7%、32.1%，严重不良事件发生率两组分别为10.1%、8.2%。这两个研究结果都显示双靶加化疗治疗HER-2阳性乳腺癌效果更好。

 

但是以往著名的临床试验使用的双靶药物皆为国外药企生产药物，关于国内企业生产的双靶药物试验却寥寥无几，在本土化的双靶药物疗效还存在在数据空白。而中国乳腺癌患者的整体特征和欧美差异也不小，比如原发灶普遍较大、淋巴结阳性比例高、年龄更轻以及绝经前的病人更多等。这意味着本土化的药物更适合国内患者。TQB2440注射液是正大天晴药业集团研制的PERJETA生物类似物。在相同的试验条件下，其体外药效和体内药效与PERJETA对比，均表现出了良好的相似性。本研究将国产药物纳入临床试验中，从结果上来看国产药物TQB2440注射液的效果并不劣于帕捷特，甚至优于帕捷特。这一结果对国内药企是振奋人心的。我们也期待中国智造的药品在未来能够继续以更佳的疗效，更好地药物可及性和经济惠及中国患者。