编者按：Li-Fraumeni综合征（LFS）是由位于染色体17p13.1上的TP53基因致病性胚系突变引起的。该综合征与肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、脑瘤、白血病和肺癌的高风险相关。胚系TP53致病或可能致病变异体（PV）携带者通常在儿童期或青年期罹患癌症，并具有极高的终生恶性肿瘤风险。本文中，巴西学者根据早期乳腺癌患者预后的匹配病例-对照研究对TP53 PV患者进行了相关描述。

 

TP53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，被称为“基因组的守护者”。胚系TP53 PV携带者有非常高的终生恶性肿瘤发病风险。据估计，到70岁时，总体累积癌症发病率为73%～100%。在女性中，最常见的恶性肿瘤是乳腺癌和软组织肉瘤。在女性LFS患者中，终生恶性肿瘤的风险接近100%，由于乳腺癌（BC）高发，高达85%的患者在60岁前出现乳腺癌，乳腺癌是绝经前妇女生殖系TP53致病变异（mTP53）（Li Fraumeni综合征-LFS）中最常见的癌症类型。

 

考虑到其特殊的致癌作用，遗传性乳腺癌与散发性乳腺癌可能表现出不同的行为。例如，胚系BRCA1 PV患者的三阴性乳腺癌比例很高，而LFS患者的HER2阳性肿瘤比例较高。然而，虽然一些研究评估了BRCA1/2胚系突变携带者的乳腺癌表型，但缺乏关于TP53 PV胚系患者乳腺癌表型和预后的数据。在巴西，密码子R337H的特异胚系TP53 PV与乳腺癌的高风险相关。个体TP53 p.R337H携带者的终生癌症发病率与其他LFS携带者相似（约90%），但在年轻时的外显率较低。携带TP53 p.R337H的患者在30岁时出现恶性肿瘤的比例不到20%，而携带其他TP53 PV的患者比例为50%。

 

总体来说，LFS患者乳腺癌的治疗遵循与非遗传性乳腺癌相同的策略，除了放疗的谨慎使用。由于许多研究将放射治疗与mTP53患者继发恶性肿瘤的高风险联系起来，指南建议尽可能避免使用放疗。然而，我们对这些患者的乳腺癌治疗预后知之甚少。巴西学者根据一项匹配的病例对照研究分析了LFS患者乳腺癌治疗相关的肿瘤结局。

 

 

在这项匹配的病例对照研究中，记录有TP53 PV的患者（mTP53组）是通过血液DNA收集来确定的。1999年至2022年间，圣保罗癌症研究所的遗传小组对患者进行了跟踪调查。评估了一组合并BC的LFS患者，并将其与遗传性癌症小组中无致病性变异的BC患者对照队列进行比较。所有可用的mTP53和乳腺癌患者都被邀请参加这项研究。对于每个mTP53病例，我们将匹配的患者纳入对照组。

 

主要终点为无复发生存期（RFS），从乳腺癌诊断之日起一直考虑到局部或远处复发。死亡和第二恶性肿瘤不被认为是RFS事件，因为mTP53患者因第二恶性肿瘤而发生其他肿瘤和死亡的风险增加。次要终点为临床和病理特征、对侧乳腺癌发生率、总生存期（OS）和乳腺癌特异性生存率（BCSS）。

 

 

在138名符合TP53检测标准的女性中，93人被诊断为TP53 PV，81人是TP53 p.R337H携带者。在mTP53组中，46例患者发展为浸润性乳腺癌；41例为局限性乳腺癌，5例为转移性乳腺癌。转移性乳腺癌患者被排除在分析之外。仅有4例患者在诊断乳腺癌前知晓mTP53状态。

 

mTP53组乳腺癌诊断的中位年龄为40.2岁（范围21.5～62.8岁），对照组为41.2岁（范围3～74.9岁）。mTP53组的大多数患者（N=28，68.3%）携带胚系杂合子TP53 p.R337H PV（图1）。

 

图1.TP53致病突变/可能致TP53变异类型

 

两组中最常见的组织学类型是无特殊类型的浸润性癌（93%和87%）。在mTP53组中，78%的患者为雌激素受体阳性，65.8%的患者为孕激素受体阳性，39%的患者为HER2阳性；在对照组中，76.0%的患者为雌激素受体阳性，65.8%的患者为孕激素受体阳性，26.8%的患者为HER2阳性（表1）。

 

表1.患者特征

 

两组患者接受新辅助化疗的比例相似（36.6%）。新辅助治疗后，mTP53组中33.3%的患者达到病理完全缓解（pCR），对照组为36.7%（P=1.000）。表2详细列出了接受辅助治疗和新辅助化疗的反应情况。所有HER2阳性患者均接受新辅助和/或辅助曲妥珠单抗治疗。两组患者乳房切除的比例也相似（分别为48.8%和41.5%；P=0.436）。mTP53组接受辅助放疗的患者比对照组少（63.4%vs 93.9%；P＜0.001）。

 

表2.患者接受的治疗和新辅助治疗的反应

 

经过mTP53组51个月和对照组41个月的中位随访后，14.6%的mTP53患者疾病复发，而对照组6.1%的患者出现疾病进展（P=0.177）。9.7%的LFS患者出现远处复发，而对照组为4.9%，复发部位见表2。患者5年的RFS分别为79.4%（95%CI：59.2～90.3%）和93.6%（95%CI：79.1～98.1%）（HR 2.43，95%CI：0.74～8.01，P=0.143）（图2）。17例LFS患者（41.4%）发展为第二恶性肿瘤；最常见的是对侧乳腺癌（n=6；14.6%），其次是软组织肉瘤（n=4；9.5%）和肺癌（n=3；7.3%）。mTP53组中有2例患者（7.7%），对照组中无患者在照射范围内发生放疗诱导的恶性肿瘤。对照组有9例（10.9%）发生第二恶性肿瘤。

 

图2.根据TP53状态的乳腺癌相关无复发生存Kaplan-Meier曲线

 

为了评估两组间辅助放疗使用的差异是否会影响观察到的结果，我们进行了两项探索性分析。在单变量Cox回归中，放疗与总体队列中的RFS无相关性（HR 0.91，95%CI：0.11～7.31，P=0.935），在mTP53队列中也无相关性（HR 1.19，95%CI：0.13～10.7，P=0.874）。此外，在辅助放疗分层时，mTP53组和对照组与RFS之间的相关性保持相似（HR 2.28，95%CI：0.64～8.14，P=0.203）。

 

在mTP53组，5例患者死亡（12.2%）；2例死于乳腺癌，3例死于其他恶性肿瘤（颌骨骨肉瘤、肺癌和多形性肉瘤）。对照组3例患者发生死亡（3.7%），2例死亡原因为乳腺癌，1例死亡原因为COVID-19感染。TP53组5年BCSS发生率为92.2%（95%CI：71.5%～98%），对照组为98.6%（95%CI：90.7%～99.8%）（HR 1.87，95%CI：0.25～13.48，P=0.534）。BCSS和OS曲线如图3所示。

 

图3.根据TP53状态，乳腺癌特异性生存率和总生存率的Kaplan-Meier曲线

 

 

从组织学和分子特征来看，LFS患者的乳腺癌以浸润性癌为主，无特殊亚型，雌激素受体和HER2阳性频率较高。事实上，在本研究中，LFS患者中雌激素受体阳性（78%）和HER2阳性（39%）的肿瘤比例很高。由于LFS患者存在第二恶性肿瘤的风险，本研究仅将同侧复发和远处复发视为RFS事件。同样，考虑到LFS患者的竞争风险，选择BCSS作为结果，以更好地说明乳腺癌行为和预后。

 

mTP53组的5年RFS仅为79.4%，而对照组5年RFS为93.6%，但两组患者间的差异无统计学意义。虽然两组之间的手术和全身治疗类型相似，但与对照组相比，接受辅助放疗的LFS患者较少，这可能是由于担心继发性放射诱导恶性肿瘤的风险。然而，本文提出的其他分析表明，在该队列中，辅助放疗的使用不影响RFS。

 

一项中国队列研究还表明[1]，携带胚系TP53 PV乳腺癌患者的RFS、DRFS和OS均较差。在这项研究中，携带胚系mTP53的患者的复发或死亡风险比对照组（未选择的乳腺癌患者）高2.24倍。然而，与本研究不同的是，任何原因的死亡也被认为是RFS和DRFS结果的事件。此外，各组接受的治疗不详细，限制了它们的可比性。另一项先前的研究表明[2]，LFS患者同侧乳腺癌复发率较高。然而，在我们的队列中，大多数病例出现远处复发（12.1%）。

 

由于LFS的罕见性，在这一人群中评估癌症结局的研究主要是小规模的回顾性队列。考虑到研究的样本量，我们认为不能排除LFS患者乳腺癌有明显的疾病行为。此外，由于我们队列中的大多数患者都有TP53 p.R337H PV，这些结果的普遍性是不确定的。因此，乳腺癌生物学也可能受到TP53 PV类型的影响。进行更多更大的多中心合作研究是有必要的，可能进一步阐明这些问题。

 

参考文献：

 

1、Sheng S，Xu Y，Guo Y，Yao L，Hu L，Ouyang T，et al.Prevalence and clinical impact of TP53 germline muta-tions in Chinese women with breast cancer.Int J Cancer 2020;146(2):487–95.

 

2、Guo Y，Wan Q，Ouyang T，Li J，Wang T，Fan Z，Xie Y.Risk of ipsilateral breast tumor recurrence and contralateral breast cancer in patients with and without TP53 variant in a large series of breast cancer patients.Breast 2022;65:55–60.

 

3、Petry，Vanessa et al.“A matched case-control study of the prognosis of early breast cancer in patients with Li-Fraumeni syndrome(BREAST TP53).”Breast(Edinburgh，Scotland)，vol.68 157-162.7 Feb.2023，doi:10.1016/j.breast.2023.02.002