近日，被认为是当前最大的一项真实世界比较的分析结果在线发表于Journal of the National Comprehensive Cancer Network。
编者按：近日，被认为是当前最大的一项真实世界比较的分析结果在线发表于Journal of the National Comprehensive Cancer Network。该研究结果表明，在接受至少二线标准全身治疗后的难治性转移性结直肠癌患者中，应用瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）治疗的总生存（OS）相似[1]。
该研究由盐湖城犹他大学亨茨曼癌症研究所的Christopher Nevala-Plagemann领导。他指出，在该真实世界研究中所观察到的中位OS获益与导致美国批准该药物的临床试验的观察结果相一致，这提示，这些药物的益处在真实世界患者人群中并未打折扣。
2012年，美国食品药品管理局（FDA）基于Ⅲ期CORRECT试验结果批准了瑞戈非尼用于转移性结直肠癌的适应证，该试验显示，与最佳支持治疗+安慰剂相比，使用瑞戈非尼可适度改善患者的中位OS（6.4个月vs.5个月，HR=0.77）。2015年，FDA基于Ⅲ期RECOURSE试验，批准了TAS-102的适应证，该RECOURSE试验显示，与最佳支持治疗+安慰剂相比，应用TAS-102治疗同样获得了一定限度的OS益处（7.1个月vs.5.3个月，HR=0.68）。
那么，瑞戈非尼与TAS-102相比对OS的益处如何呢？目前尚无头对头比较这两种药物的前瞻性研究，而美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中也没有表明对其中哪种药物有所偏好。
为比较瑞戈非尼与TAS-102在真实世界的OS结果，犹他大学的研究人员使用Flatiron Health数据库开展了一项研究。研究人员从Flatiron Health数据库中确定了2015年至2020年期间被诊断为转移性结直肠癌的1937例患者，所有患者均接受了至少二线标准全身治疗后应用瑞戈非尼和/或TAS-102。
在一项治疗趋势分析中，如果排除2015年（即TAS-102获批的那一年），该人群中使用TAS-102和瑞戈非尼的患者似乎“相对相等”，从12%到20%不等。logistic回归模型显示，2016年至2021年期间，两种疗法的使用均没有显著变化（图1）。
图1.随着时间的推移，瑞戈非尼和TAS-102作为三线或三线以上在转移性结直肠癌患者中使用占比的趋势
（引自发表文章）
总体而言，921例（47.5%）仅接受了TAS-102治疗或者在应用瑞戈非尼之前接受了TAS-102治疗（TAS-102组）；1016例患者仅接受了瑞戈非尼治疗或者在应用TAS-102之前接受了瑞戈非尼治疗（瑞戈非尼组）。
生存分析显示，TAS-102组的中位OS为6.6个月，瑞戈非尼组为6.3个月（P=0.36）（图2），这一结果与临床试验结果相似。控制了潜在的混杂因素的倾向评分加权分析中，研究人员并没有发现组间生存具有显著差异（HR=0.99）。
图2.瑞戈非尼组与TAS-102组患者OS的Kaplan-Meier曲线比较
（引自发表文章）
在一项探索性亚组分析中，研究作者还发现，根据年龄、体能状态、RAS/RAF状态、微卫星不稳定状态、原发肿瘤位置（左半还是右半）或先前是否接受靶向治疗进行分组，各亚组患者的生存期没有显著差异（图3）。
图3.亚组分析：比较根据基线特征分层的TAS-102组和瑞戈拉非尼组患者的总生存
（引自发表文章）
此外，对于身体状况足可以同时接受TAS-102和瑞戈非尼治疗的患者，治疗顺序似乎并没有影响生存结果。111例患者在TAS-102治疗后接受瑞戈非尼治疗，99例患者在瑞戈非尼治疗后接受了TAS-102治疗，二组患者的生存结局相似（HR=0.98，95%CI：0.83~1.14）。
评论
Nevala-Plagemann及其同事解释道，这项真实世界的比较“非常重要，因为这些药物可能永远不会在头对头的前瞻性试验中被直接进行比较”。
考虑到两种药物治疗的OS益处相似，因此为符合条件的患者进行药物选择时应个体化，重点关注每种药物在毒性和给药时间表上的差异。
瑞戈非尼是在每28天周期中每天一次共用药21天，与TAS-102相比，其已被证明会导致更高的3级手足综合征、疲劳、高血压和肝毒性发生率。然而，自瑞戈非尼被批准上市以来，改进的剂量策略提高了瑞戈非尼的耐受性。TAS-102是在每28天周期的第1～5天、第8～12天给药，可能会出现较高的血液学毒性，特别是中性粒细胞减少症。
研究人员指出，在与有资格接受三线或以上治疗的患者讨论TAS-102和瑞戈非尼的风险和获益时，应该考虑这些数据。
鉴于这两种药物都有适度的生存益处，研究人员表示需要为难治性转移性结直肠癌患者提供新的治疗方案。最近一项相关的Ⅱ期研究显示，与单独使用TAS-102相比，TAS-102+贝伐珠单抗的联合疗法可改善难治性结直肠癌患者的无进展生存（HR=0.45），并适度改善中位OS（9.4个月vs.6.7个月）[2]。
其他评估TAS-102联合贝伐珠单抗益处的试验，以及探索其他与TAS-102联合或与瑞戈非尼联合疗法的试验正在进行，希望这些研究将进一步改善转移性结直肠癌患者的结局。
来源
1.Nevala-Plagemann C，et al.A Real-World Comparison of Regorafenib and Trifluridine/Tipiracil in Refractory Metastatic Colorectal Cancer in the United States.J Natl Compr Canc Netw.2023 Feb 22:1-8.doi:10.6004/jnccn.2022.7082.Epub ahead of print.PMID:36812939.
2.Martínez-Lago N，et al.Efficacy，safety and prognostic factors in patients with refractory metastatic colorectal cancer treated with trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in a real-world setting.Sci Rep.2022 Aug 26;12(1):14612.doi:10.1038/s41598-022-18871-9.PMID:36028552;PMCID:PMC9418211.
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