编者按：中国国家药品监督管理局(NMPA)批准注射用德曲妥珠单抗(以下简称T-DXd)单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。基于T-DXd匠心独运的药物设计，其在克服晚期HER2阳性乳腺癌耐药方面优势突出，也已成为二线治疗的全新标准。“肿瘤瞭望”特别采访福建省肿瘤医院刘健教授，纵览抗HER2治疗破局，共鉴匠心创造。

刘健教授：首先热烈祝贺T-DXd在中国成功上市。T-DXd获批的最主要依据来自DESTINY-Breast 03研究。该临床研究是全球首个T-DXd与T-DM1头对头的临床研究，研究结果显示，T-DXd与T-DM1相比，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）取得双重获益：T-DXd的中位PFS与T-DM1相比提升了4倍多，为28.8个月vs 6.8个月，风险比（HR）为0.33，两者OS的HR值为0.64，患者死亡或复发风险明显降低1。目前，T-DXd的适应症在中国获得批准。国际指南中T-DXd取代T-DM1，成为二线解救治疗的新标准。

刘健教授：对于晚期乳腺癌，我们治疗的目的是尽可能的延长患者生存。在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗发展历程中，拉帕替尼联合卡培他滨是第一个二线解救方案。EMILIA研究证明在曲妥珠单抗治疗失败后的二线解救治疗，T-DM1比较拉帕替尼联合卡培他滨，可以显著提升患者生存获益：mPFS方面，T-DM1组vs拉帕替尼联合卡培他滨组为9.6个月vs 6.4个月，HR值为0.65；mOS方面，T-DM1组vs拉帕替尼联合卡培他滨组为29.9个月vs 25.8个月，HR值为0.75。因此，T-DM1取代拉帕替尼成为标准二线解救方案。DESTINY-Breast 03研究结果显示T-DXd组较T-DM1组的患者死亡风险下降了36%，疾病进展或死亡风险下降了67%。亚组分析显示，无论激素受体阳性还是阴性、无论既往是否接受过帕妥珠单抗、无论基线是否有内脏转移，患者都能取得一致性的获益2。从EMILIA研究和DESTINY-Breast 03研究的两组数据间接比较来看，T-DXd作为新一代ADC药物，比T-DM1获得更大的生存优势。我相信随着T-DXd在中国的上市，必将大幅度提高中国晚期乳腺癌患者的生存获益。

 

刘健教授：从DESTINY-Breast系列研究中我们可以看到新一代抗HER2 ADC药物T-DXd与T-DM1相比有诸多优势。首先，在载荷方面，T-DXd选用乳腺癌中较少使用的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，耐药概率相对于其他微管蛋白抑制剂要小得多。第二，T-DXd选用可裂解的连接子，较T-DM1在技术层面有明显的改进，从而可以在细胞内裂解释放细胞毒药物，后者透过细胞膜进入细胞间隙，对不表达HER2的肿瘤细胞起到杀伤作用，即“旁观者效应”。第三，T-DXd的药物抗体比提升到8:1，抗肿瘤活性强大。基于这些特点，T-DXd比T-DM1有更高的疗效。

 

众所周知，HER2蛋白是一种跨膜的蛋白，耐药机制相当复杂：比如胞外段变异、跨膜段或胞内段发生突变会产生耐药。另外，在HER2通路下游，PAM通路是最主要的信号通路之一，任何一个靶点发生变异也会导致耐药。基于T-DXd的作用机制，其与HER2蛋白膜外段结合引发细胞的胞吞作用，经裂解释放细胞毒药物，直接杀伤肿瘤细胞，因此可有效避免耐药。另一方面，随着肿瘤复发转移的次数增多，肿瘤的异质性会越来越强，而T-DXd则可通过旁观者效应对HER2由阳转阴的肿瘤细胞起到杀伤作用。所以，新一代抗HER2 ADC药物T-DXd在克服耐药方面为临床医生提供新的治疗手段。

 

刘健教授：随着T-DXd在中国获批上市：

 

第一，我国将参照国际指南，将T-DXd作为二线解救治疗的新标准写入我国指南。

 

第二，随着我国各地T-DXd的可及性增加，将有越来越多的患者接受T-DXd治疗，随着T-DXd在中国乳腺癌人群中的真实世界数据搜集、分析，可以进一步优化T-DXd的治疗方案。

 

第三，我们非常希望能够有专门针对T-DXd的药物经济学研究发表，为医保政策实施提供理论依据，使T-DXd早日进入我国医保目录，让更多乳腺癌患者能够及时得到T-DXd的治疗，以提高我国乳腺癌患者的5年生存率。

 

▌参考文献：

 

1.Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

 

2.Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022