编者按：2023年6月13-17日，两年一度的国际淋巴瘤学术盛会——第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）在风光旖旎的瑞士小镇卢加诺（Lugano）如约举行。作为全球最大的恶性淋巴瘤国际会议，大会云集了全球顶级的淋巴瘤领域专家学者，分享淋巴瘤基础、临床、转化医学、新药开发等最前沿的研究成果，共同推动全球淋巴瘤诊疗事业的发展。16日下午14：30-17：30，由中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟（UCLI）与ICML联合举办的“UCLI-ICML联合专场”格外引人注目。会议由ICML主席Franco Cavalli教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授共同主持，来自中国的青年学者为与会专家和代表分享了中国在淋巴瘤数据库的搭建，淋巴瘤的新药开发，尤其是自主研发PD-1药物在高危IIB期和晚期经典霍奇金淋巴瘤患者的一线治疗经验。《肿瘤瞭望》特邀请在此次联合专场进行了精彩报告的三位杰出的中国青年淋巴瘤学者——北京大学肿瘤医院刘卫平教授、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授和河南省肿瘤医院周可树教授，与广大同道分享他们的研究成果。

 

 

2021年，在国家卫生健康委的领导下，我们构建了“国家卫生健康委淋巴瘤标准数据库”。截止到2023年的3月，该数据库已经纳入了1，6000例淋巴瘤患者。在本次ICML大会上，我们报道了基于该数据库中1万例有代表性的患者数据的初步分析，主要反映了当前我国淋巴瘤患者的流行病学特征以及目前的治疗现状，也揭示了一些当前我们所面临的问题。

 

我们的研究表明，所有患者的中位年龄为54岁，其中1/3左右的患者为年龄≥60岁的老年人。这也反映了出我国淋巴瘤患者呈现出老龄化的特征。同时，我们分析了患者的合并症情况。因为临床上虽然都推荐标准治疗方案，然而实际中患者的合并症情况常常影响了治疗方案的选择。结果如我们所预测的，所有患者中有高血压病史的占18%，有糖尿病病史的占12%，还有1/3的患者是一个肥胖或者超重的状态。以上这些情况势必影响了患者接受标准治疗的情况。

 

我们从2022年5月份启动数据库的数据录入，截至目前正好一年的时间。我们预计将有200多个医学中心参与到我们的这个数据库的建设中来，届时我们的淋巴瘤患者数据将达到十万多例。这将是一份非常宝贵的临床样本库，未来我们也将基于这个庞大的淋巴瘤数据库进行更加深入的流行病学研究、真实世界研究以及前瞻性研究，探寻淋巴瘤治疗的新型靶点，推动新药研发。所有的这些数据，将来不仅可以精准指导各地区的规范化诊疗，同时是我国淋巴瘤诊疗指南修订的有力支撑，具有非常重要的循证医学意义。除此之外，更重要的是基于这些数据可以为我国的淋巴瘤防治政策提供重要的数据支持。

 

 

霍金淋巴瘤（HL）是一种可以治愈的疾病，目前的治疗方法主要是联合化疗。然而，对于晚期或者IIb期伴有至少一个高危因素的HL患者，直接用经典的ABVD方案案其疗效不尽如人意。因此，国际上有学者提出采用更高剂量的化疗方案。近年来，随着免疫治疗在霍金淋巴瘤的逐渐兴起，PD-1抗体药物逐渐从三线以上的治疗进入了二线治疗，甚至超过了维布妥昔单抗（BV）。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了著名的SWOG S1826 III期临床随机对照研究结果（ASCO 2023 Abstract LBA4），比较了纳武利尤单抗（N）+AVD和维布妥昔单抗（BV）+AVD治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的有效性和安全性，结果显示N+AVD与BV+AVD相比可以显著改善患者的无进展生存（PFS）。因此，我们可以看到免疫治疗与化疗的联合实际上已经超越靶向治疗联合化疗。

 

既往研究显示，替雷利珠单抗（Tislelizumab）在单药治疗复发难治的cHL患者中具有很高的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率。此外，化疗虽然在HL患者中具有很强的抗肿瘤作用，但是化疗相关的不良反应及远期不良影响对于患者而言是挥之不去的痛。因此，我们在本届ICML大会上，报告了一项替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合或不联合AVD方案在cHL一线治疗中的疗效和安全性。

 

我们的研究纳入了未经治疗的晚期cHL患者，所有患者首先接受2个周期的替雷利珠单抗单药治疗，然后进入PET-CT评估（PET-2）。根据PET-2结果，获得CR的患者继续接受4个周期的替雷利珠单抗单药治疗，部分缓解（PR）的患者接受4个循环的替雷利珠单抗+AVD的联合治疗，有进展性疾病（PD）/稳定性疾病（SD）的患者则退出研究。在6个周期的治疗后，根据PET-CT评估（PET-3）仍保持PR的患者可以再接受2个周期的替雷利珠单抗+AVD联合治疗。主要终点是PET-2的CR率，次要终点包括ORR、PFS、总体生存（OS）和安全性。

 

截至2023年2月27日，共有29名患者参与本研究，其中一名患者因病理检查为外周T细胞淋巴瘤而被剔除。中位年龄为34岁（21-68岁），IIB期10.7%，III期25.0%，IV期64.3%。所有符合标准的28名患者均接受了至少两个周期的替利珠单抗单药治疗和PET-2疗效评估，疗效和总生存率的曲线图如图1所示。PET-2后，CR率为28.6%（8/28），总有效率（ORR）为96.4%（27/28），1例患者（3.6%）出现PD。截至PET-3，21例患者完成了所有治疗，其余7例仍在治疗中。19名患者（90.5%，19/21）在治疗期间实现了CR，1名患者（4.8%）实现了PR，1名患有PD，ORR为95.2%。在随访期间，PET-2中的8名CR患者中，有6名在6个周期的替雷利珠单抗单药治疗后仍保持CR，而无需化疗。该研究耐受性良好，没有出现与治疗相关的SAE或死亡。免疫相关AE主要集中在1/2级，3/4级血液学毒性主要发生在联合治疗期间。

 

图1.PET-2疗效评估下的疗效和总生存率曲线图

 

该研究结果表明，替雷利珠单抗显示出良好的疗效和安全性，并且在一些晚期cHL患者中化疗方案甚至可以减少或省略。因此，替雷利珠单抗联合AVD方案是一线治疗cHL的一种很有前途的治疗方案。

 

 

2018年，中国贡献了全球7.8%的创新用药方案和11.6%的上市新药，从而成为亚洲最大的新药研发基地。从统计数据来看，肿瘤领域特别是淋巴瘤领域，是新药开发的主要阵地。B细胞淋巴瘤（BCL）的治疗尽管取得了实质性进展，但是针对那些无法治愈的患者，仍有未满足的需求。

 

泽布替尼（zanubrutinib）是百济神州公司自主研发的BTK抑制剂，2019年11月被美国FDA加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，被认为是中国创新药在走向全球进程中迈出了关键性的一步，实现了从0到1的突破。泽布替尼被称为同类最佳BTK抑制剂，与其他BTK抑制剂相比，它表现出更强大的激酶选择性和更少的脱靶毒性。

 

在两项针对伊布替尼的III期头对头试验中，泽布替尼在复发难治的CLL/SLL患者中显示出优异的ORR和PFS，在华氏巨球蛋白血症（WM）患者中表现出更深的持久反应。值得注意的是，根据ROSEWOOD试验，在复发难治的滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，与奥妥珠单抗单药相比，泽布替尼+奥妥珠单抗可显著提高患者PFS。此外，泽布替尼联合利妥昔单抗较苯达莫司汀联合利妥昔单抗正在未经治疗且不适合移植的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中进行III期临床试验。迄今为止，泽布替尼已在60多个国家获得批准用于治疗CLL/SLL、WM、MCL、MZL四个适应症，并且仍正在全球范围内寻求更广泛适应症的批准。

 

APG-2575是亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，一项全球多中心的II期临床研究显示，APG-2575单药或与acalabrutinib及利妥昔单抗联合治疗初治、复发或难治的慢性淋巴细胞白血病╱小淋巴细胞淋巴瘤（R/RCLL/SLL）患者，展示出了优异的早期疗效，并且安全性可控。另外，BGB-11417是另一款经过结构改造、对Bcl-2蛋白具有更高活性和选择性的新型国产Bcl-2抑制剂，在治疗R/R CLL/SLL患者的临床研究中已经收获了优异的疗效与安全性数据，目前正在进行全球性的临床研究。

 

综上所述，这些创新药物的出现为BCL的临床治疗提供了新的可能性。除BCL外，一项I/II期临床研究证明了选择性JAK1抑制剂Golidocitinib在复发难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中具有显著的抗肿瘤活性和可控的安全性。除此之外，国内还有很多创新性的新药正在临床研究阶段，未来也有可能走向全球化。

 

总而言之，中国已经发展成为全球最大的药物研发市场之一，我们从参与到领导，从“best in class”到“first in class”，我们具有创新型肿瘤药物研发的巨大潜力。