近年来，HER2低表达已成为乳腺癌诊疗的热点话题，既往治疗乳腺癌的抗HER2经典靶向药物，如曲妥珠单抗^[1]等，往往对HER2低表达患者疗效有限。幸运的是，国内外专家学者对靶向治疗的探索从未停止，以T-DXd为代表的新型ADC药物展现出独特的疗效，为HER2低表达乳腺癌患者带来新的曙光。

 

 

在最新的《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》^[2]中，HER2低表达被定义为免疫组化（immunohistochemistry，IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（in situ hybridization，ISH）HER2基因无扩增（IHC 1+或IHC 2+/ISH-，如图1所示）。这类患者占乳腺癌全体的45%~55%，在目前的临床实际中，仍有部分患者被称作为HR+/HER2-或三阴性乳腺癌[3]。

 

图1乳腺癌HER2低表达判断流程

 

HER2低表达乳腺癌与HER2 IHC0相比，原发肿瘤体积更大、淋巴结受累数目更多，中位年龄更高^[4]。这提示我们在临床病理工作中需要将HER2低表达和HER2 IHC0乳腺癌进行区别对待。

 

目前临床上对HER2低表达乳腺癌患者的治疗基本与HER2阴性患者相同，仍旧是根据HR表达、BRCA突变情况等选择传统的内分泌治疗、PARP抑制剂或免疫检查点抑制剂，亦或是传统化疗。

 

图2 HER2低表达乳腺癌患者治疗现状

 

HER2低表达的患者由于HER2表达水平较低，传统的抗HER2治疗对HER2低表达乳腺癌患者疗效并不理想：HER2低表达乳腺癌患者的无病生存期（DFS）劣于HER2 IHC0，且经曲妥珠单抗联合方案辅助治疗后，DFS又劣于HER2+患者^[5]。美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组开展的B47临床研究发现，3270例HER2低表达乳腺癌患者接受单纯化疗或联合曲妥珠单抗治疗后，患者的侵袭性无病生存期、远处无复发生存期等均无统计学差异^[1]。该结果提示，在HER2低表达患者中，曲妥珠单抗阻断HER2通路的临床价值有限。帕妥珠单抗同样未能发挥预期的疗效，尽管在动物水平上可以抑制小鼠HER2阴性肿瘤模型的生长，但单独治疗HER2阴性或低表达乳腺癌临床结果却不尽如人意^[6]。恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）的出现，使乳腺癌的治疗进入到ADC药物新时代。然而，T-DM1对HER2低表达患者同样疗效欠佳^[7]。这些研究结果，充分说明HER2低表达乳腺癌有望成为独立的亚群，并亟需更合适的、个性化的、独特的治疗策略。

 

 

近年来，靶向HER2的抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate，ADC）发展迅速，并且经历了三次重要的关键技术改革。以T-DXd为代表的第三代ADC药物，在抗体、连接子、载药、药物抗体比（DAR）、连接方式等药物机制方面均有明显改进，使得药物稳定性、疗效和安全性都得到了显著的提高。

 

表1不同ADC药物的结构特点

 

 

德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS8201）是由HER2抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过可裂解的特异酶切连接子偶联而成，具有高药物/抗体比（DAR=8），利于更多的细胞毒药物分子精准输送至肿瘤细胞内。此外，T-DXd除了靶向结合并抑制HER2蛋白外，还可利用其高透膜性渗透至周围的肿瘤细胞内起作用，发挥强效旁观者效应^[8]。

 

DS8201-A-J101研究发现，T-DXd对HER2 IHC≥1+的进展期乳腺癌显示出抗肿瘤活性，且扩大研究对象后客观缓解率达到64%，对既往经多线治疗失败的晚期HER2低表达乳腺癌患者仍有效^[9-11]。接下来的Ⅱ期DAISY研究进一步证实，T-DXd单药治疗HER2低表达乳腺癌患者疗效确切：研究者评估的BOR（best of response，最佳疗效）为37.5%，中位DoR为7.6个月（95%CI，4.2~9.2个月），中位PFS为6.7个月（95%CI，4.4~8.3个月）^[12]。DESTINY-Breast04研究^[13]是全球首个聚焦于HER2低表达乳腺癌并获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。在激素受体阳性队列（n=494）中，T-DXd治疗组的中位PFS为10.1个月，医生选择方案（TPC）治疗组为5.4个月（HR=0.51，P＜0.001）；OS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64，P=0.003）。在所有患者（n=557）中，DS-8201组的中位PFS为9.9个月，医生选择方案治疗组为5.1个月（HR=0.50，P＜0.001）；OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.001）。基于以上研究结果，T-DXd于今年7月在我国获批第二种适应症：单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。另外，DESTINY-Breast04研究的亚洲亚组分析结果在2023年日本肿瘤内科学会年会（JSMO 2023）上进行了发布。结果显示，接受T-DXd治疗的亚洲人群，相比接受TPC治疗在PFS和OS方面均有临床获益，与总体人群获益一致，且安全性也与总人群相似。这表明无论亚洲亚组还是整体人群，HER2低表达转移性乳腺癌患者使用T-DXd治疗均能显著获益^[14]。

 

图3 DESTINY-Breast04研究亚洲亚组分析结果

 

综上，基于T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中显著的疗效获益，目前已被纳入NCCN乳腺癌指南推荐：针对HR+/HER2 IHC 1+或2+/ISH-患者，二线首要推荐T-DXd单药治疗；针对HR-/HER2 IHC 1+或2+/ISH-患者，同样推荐二线首选T-DXd单药治疗^[15]。

 

此外，DESTINY-Breast04研究的生存结果更新数据也将于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）进行发布，我们拭目以待！

 

 

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）是一种由人源化抗Trop-2抗体与细胞毒性小分子药物SN-38通过可裂解连接子链接而成的ADC^[16]。多项研究表明，SG可有效改善晚期TNBC和HR+/HER2低表达的治疗结局。ASCENT研究是SG针对TNBC人群的Ⅲ期研究，在其事后分析^[17]中，又针对HER2低表达人群及HER2 IHC0人群分别进行了探索，结果显示：HER2低表达人群中，SG组对比化疗mPFS为6.2个月vs 2.9个月（HR=0.44；95%CI，0.27-0.72；P=0.002），mOS 14.0个月vs 8.7个月（HR=0.43；95%CI，0.28-0.67；P<0.001）；HER2 IHC0人群中，mPFS为4.3个月vs 1.6个月（HR=0.38；95%CI，0.28-0.50；P<0.001），mOS为11.3个月vs 5.9个月（HR=0.51；95%CI，0.39-0.66；P<0.001）。TROPiCS-02研究结果表明，SG治疗HR+/HER2阴性的中位PFS为5.4个月vs.4.0个月；最终的OS为14.4个月vs.11.2个月。由此可见，因而SG可作为晚期TNBC和HR+/HER2低表达患者的有效选择。

 

 

SYD985是一款新型ADC，由曲妥珠单抗、可切割连接体和DNA烷基化剂有效载荷组成，DAR为2.8。尽管SYD985的DAR较低，但在HER2低表达人源性的异种移植乳腺癌模型比较研究中，SYD985的效力明显高于T-DM1^[18]。SYD985对HER2低表达乳腺癌患者显示出良好疗效（无论HR是否表达）。一项Ⅰ期临床研究（NCT02277717）证实了SYD985对HER2低表达患者的疗效（n=49），接受SYD985治疗后，HR+和HR-患者ORR分别为27%和40%，且安全可控^[19]。虽然SYD985的数据显示不是非常理想，但其仍具有巨大的治疗潜力，值得进一步探索。

 

 

维迪西妥单抗（RC48）是我国第一个自主研发的ADC药物，由Hertuzumab和细胞毒性药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过可切断连接子偶联组成，DAR为4。一项C001 CANCER和C003 CANCER研究的汇总分析探索了RC48对HER2低表达晚期乳腺癌的初步疗效。2021年ASCO会议上发布的结果显示，RC48以2.0和mg/kg治疗HER2低表达群体的ORR和mPFS则分别为39.6%(95%CI:25.8%~54.7%)和5.7个月^[20]。目前RC48治疗HER2低表达（IHC 2+/FISH-）的局部晚期或转移性乳腺癌的III期试验(NCTO4400695)正在进行中，也期待RC48能为该类型患者提供更优的治疗方案。

 

 

除了已取得可喜结果的T-DXd等ADC药物，国内外研究者们也将目光投向了其他新型ADC药物，如A166、ARX788等，未来也将有更多的药物可供HER2低表达患者选择。A166、ARX788、DP303c、MRG002均已被证明在HER2低表达异种移植动物模型中疗效显著，且优于T-DM1^[21]。且A166和ARX788的疗效也已得到前期临床试验数据的支持^[22]。在Ⅰ期试验中，A166对HER低表达患者的疾病控制率（DCR）达到75.0%，安全性可耐受^[23]。

 

 

如今，HER2低表达乳腺癌患者的治疗越来越为临床所重视。传统HER2靶向药物及一代、二代ADC未能在HER2低表达患者中发挥期望的疗效，过去很长时间里，该类患者仍旧采用HR+或三阴性乳腺癌的传统疗法进行治疗，限制了患者获益。T-DXd作为新一代靶向HER2的ADC药物代表，首先公布了针对HER2低表达乳腺癌患者的令人鼓舞的疗效和安全性结果，并且得到国内外多项指南的一致推荐。基于目前公布的疗效数据，T-DXd已然成为HER2低表达晚期乳腺癌患者新的治疗选择。同时，我们也非常期待即将召开的2023 ESMO大会上将要发布的DESTINY-Breast04研究的生存数据更新结果。值得一提的是，一项全球多中心Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast06正在进行中，本科室也恰为参研中心之一。该研究旨在比较T-DXd与研究者选择的化疗对接受过≥2线内分泌治疗的HER2低表达和极低表达转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。将纳入850例受试者1:1随机接受T-DXd或研究者选择的化疗方案。这项研究将为T-DXd在无化疗环境中的作用提供参考^[24]。总的来说，期待T-DXd能为HER2低表达，甚至极低表达转移性乳腺癌患者带来更多惊喜！

 

参考文献

 

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