EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗方案如表1所示（Modified from Yang et al. Lung Cancer 2013;79:33–39），局部进展的疾病推荐继续EGFT-TKI治疗+局部治疗。2015年第3版的NCCN非小细胞肺癌临床实践指南也做出推荐：EGFR 基因敏感突变阳性的患者进展后、出现有症状的孤立病灶考虑局部治疗或继续所推荐的EGFR-TKI治疗。局部治疗方式包括VATS、SBRT、射频消融术等。

　　表1. EGFR-TKI治疗NSCLC失败后的治疗选择

　　肿瘤异质性是靶向药物耐药的主要原因之一，肿瘤异质性很复杂，其影响仍有很多不明之处！肿瘤异质性对临床实践的影响如表2所示：

　　表2. 异质性对临床实践的影响

　　广东省肺癌研究所（GLCI）病例

　　◆患者为44岁女性，不吸烟，没有癌症家族病史；

　　◆2007年7月5日行右肺下叶切除术，肺以及胸壁弥漫性结节（不完全切除）；

　　◆术后分期是sT2N2M1 IV期腺癌；

　　◆进行4个周期的吉西他滨和卡铂双药化疗；

　　◆2009年3月，肺部出现结节，无病生存期（PFS）为20月；

　　◆肿瘤组织检测显示，EGFR21基因突变；

　　◆2009年3月起，该患者每天口服厄洛替尼治疗。

　　图1. 2009年3月5日的基线成像和2009年4月24日厄洛替尼治疗1个月后成像

　　2010年6月12日，出现了新的病灶，CEA为51.33ng/ml。

　　图2.手术+一线化疗的PFS为20个月、二线厄洛替尼治疗PFS为15个月

　　这时面临选择，是切换成双药化疗？另一种EGFR-TKI治疗？继续厄洛替尼治疗？继续厄洛替尼治疗+局部治疗？重新检测T790M？

　　患者继续口服厄洛替尼至2012年3月，大部分病灶稳定，但是PET-CT显示其中一个病灶增大：直径1.4cm、SUVmax 8.2， CEA 58.49ng/ml。

　　图3. 手术+一线化疗的PFS为20个月、二线EGFR-TKI治疗PFS 为15个月、缓慢进展后PFS为19个月

　　下一步应该怎样治疗？

　　2012年3月22日，行经胸腔镜右上肺叶楔形切除术，病理组织学检查为腺癌，EGFR 21外显子L858R突变阳性，T790M和c-Met突变阴性。2012年8月13日，CT检查右肺出现新病灶（CEA动态变化：2012年3月为58.49、4月为39.48、6月44.73、8月71.39）。

　　图4. 手术+一线化疗的PFS为20个月、二线EGFR-TKI治疗PFS为 15个月、缓慢进展后PFS 为19个月、肺叶楔形切除PFS为5个月

　　下一步应该怎样治疗？

　　2012年8月17日右肺病灶行射频消融术，该患者随访期间一直无症状。

　　图5. 手术+一线化疗的PFS为20个月、二线EGFR-TKI治疗PFS为15个月、缓慢进展后PFS为19个月、肺叶楔形切除PFS 为5个月、RFA治疗PFS为15个月、其后PFS 6个月

　　2014年6月治疗方式转换为4周期化疗，该患者存活至今。

　　图6. 4周期化疗

　　小结

　　该案例显示，EGFR-TKI抑制剂耐药具有异质性；对于有一个或两个快速增长肺结节、可控的EGFR突变肺癌患者，局部治疗是合理的选择。