编者按：HER2低表达已成为乳腺癌诊疗的热点话题，随着国内外专家学者对新型ADC药物靶向治疗的探索，为HER2低表达乳腺癌患者带来新的曙光。在北京召开的2024全国乳腺癌大会上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对新版指南中“HER2低表达晚期乳腺癌”的更新要点进行了介绍，会后《肿瘤瞭望》特邀张剑教授就相关内容进行深入解读。

 

张剑教授：目前大家对于HER2低表达（HER2 IHC 1+或HER2 IHC 2+/ISH-）概念的接受度越来越高。本次CSCO大会也对HER2低表达进行了单列，虽然涉及内容并不太多，但是基于新型ADC药物的出现及DESTINY-Breast04研究^[1]、ASCENT研究^[2]等结果的公布，使得HER2低表达这一群体受到广泛关注。既往的DESTINY-Breast04研究评估了HER2低表达患者使用新型ADC药物DS8201对照标准化疗的获益情况，结果表明新型ADC药物治疗组的PFS（10.1个月vs 5.4个月；HR 0.51，P＜0.001）相较于对照组（医生选择的化疗）获得显著改善^[1]；而且总体患者的PFS以及HR+和全体患者OS均有显著改善^[3]。此外，该研究还纳入了近60例三阴性HER2低表达患者，获益趋势同样一致，最终使得这一新型ADC药物获得美国食品和药物管理局（FDA）及我国国家药品监督管理局（NMPA）批准。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达人群进行的Ⅲ期临床试验，确立了HER2低表达可作为乳腺癌的一种治疗分类。

 

 

但是我们仍面临着许多悬而未决的难题。首先，HER2低表达的下限在哪？我们也非常期待可能将在今年公布的DESTINY-Breast06研究结果，其探讨了HER2低表达是否能够进一步在IHC 0到IHC 1+之间进行区分。其次，HER2低表达的异质性应如何管理？当我们反复穿刺检测时，可能会存在时间和空间上的异质性。这时新型ADC药物治疗HER2低表达患者的疗效仍需进一步探讨。总体而言，HER2低表达是一个相对动态的概念，我们也期待未来越来越多的新型ADC药物能够在这一领域有所突破。

 

张剑教授：其实HER2低表达的考量因素众多，但HER2低表达并不是作为独立分型。目前主要以指南和临床实践为主，HER2低表达作为治疗分型能够指导实践，已经能够得到了大家认可。在这次CSCO BC指南的编写过程中，HER2低表达章节也秉承化繁就简、“less is more”的观点，尽量在两个方面进行了陈述。

 

 

首先，对HR+/HER2低表达患者的治疗策略列出了具体表格；对于CDK4/6i经治后的患者，指南尚无I级推荐；II级推荐中的T-DXd证据级别为1A，化疗和其他内分泌治疗为2A；指南III级推荐的戈沙妥珠单抗证据级别为2A。

 

 

其次，对于激素受体阴性HER2低表达患者，应先参照三阴性乳腺癌治疗，推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后，应首选ADC治疗。随着临床研究取得的突破越来越多，我相信未来CSCO指南一定会越来越多地呈现这些新的信息。

 

张剑教授：识别HER2低表达的重要意义在于可对这部分患者进行相应的治疗。如果识别一个新的靶点，而无法进行针对性的治疗，那么该靶点可能仅有预测预后的作用，而无法具有改善预后生存的重要意义；而HER2低表达的识别源于新型ADC产生了良好疗效，可显著改善患者生存。识别HER2低表达时，我们希望采用最近一次的肿瘤组织标本，并通过经验丰富的专家进行检测。同时我们也非常期待分析空间异质性、时间异质性与预后的相关性，从而更好地指导后续治疗。

 

总体而言，识别HER2低表达是治疗的前提。当然我们也开展了多项工作，包括复旦大学附属肿瘤医院与华西医院病理科专家进行合作，建立了识别HER2 IHC0肿瘤发生转移后转变为HER2阳性或HER2低表达的模型^[4]，未来也希望进行新的队列验证，从而为HER2低表达人群的识别提供重要参考。

 

参考文献

 

1.S.Modi，W.Jacot，T.Yamashita，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 June 5.DOI:10.1056/NEJMoa2203690

 

2.Hurvitz S A，Bardia A，Punie K，et al.168P Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status:findings from the phase III ASCENT study[J].Annals of Oncology，2022，33:S200-S201.

 

3.Modi S，Jacot W，Iwata H，et al.376O Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of the randomized，phase III DESTINY-Breast04 study[J].Annals of Oncology，2023，34:S334-S335.

 

4.Mingxi Lin，Ting Luo，Hui Zhang，et al.HER2-low status discordance between primary and recurrent/metastatic breast cancer in a large-scale cohort.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1021).doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1021