尽管抗肿瘤治疗已经进入靶向治疗、免疫治疗时代，但化疗仍是抗肿瘤治疗的基石，众多新型药物仍以联合化疗为基础。开发更加高效、低毒的新型化疗药物将满足更多的临床未尽之需。在近日举行的2024年ASCO大会上，Ⅲ期EMERALD研究传来佳报，艾立布林联合曲帕双靶一线治疗HER2+晚期乳腺癌取得了阳性结果，再次拓展了乳腺癌的化疗应用场景；此外，艾立布林在肺癌、尿路上皮癌、软组织肉瘤等多个实体瘤领域也展现了积极的抗肿瘤活性。《肿瘤瞭望》特邀王碧芸教授分享最新的ASCO研究进展如下。
编者按：尽管抗肿瘤治疗已经进入靶向治疗、免疫治疗时代，但化疗仍是抗肿瘤治疗的基石，众多新型药物仍以联合化疗为基础。开发更加高效、低毒的新型化疗药物将满足更多的临床未尽之需。在近日举行的2024年ASCO大会上，Ⅲ期EMERALD研究传来佳报，艾立布林联合曲帕双靶一线治疗HER2+晚期乳腺癌取得了阳性结果，再次拓展了乳腺癌的化疗应用场景；此外，艾立布林在肺癌、尿路上皮癌、软组织肉瘤等多个实体瘤领域也展现了积极的抗肿瘤活性。《肿瘤瞭望》特邀王碧芸教授分享最新的ASCO研究进展如下。
EMERALD研究：HER2+MBC一线化疗再“立”新选择
EMERALD该研究是一项日本发起的多中心、随机、非劣效性、Ⅲ期临床研究[1]。纳入既往未经化疗的局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者446例，患者中位年龄56.0岁，25.3%的患者未绝经，57.6%为ER+，59.0%为Ⅳ期，31%于围术期接受过紫杉类治疗。按1:1分组分别予以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP双靶）联合艾立布林方案，以及标准的HP双靶联合紫杉类进行一线治疗，其中艾立布林+HP组中位治疗时间（DOT）为28.1周，较紫杉类（多西他赛18.1周，紫杉醇20周）+HP组持续超出约10周。
△EMERALD研究设计
结果显示，艾立布林+HP组和紫杉类+HP组中位无进展生存期（mPFS）达到非劣效终点，为14.0 vs.12.9个月（HR=0.95，95%CI 0.76-1.19，P=0.6817），各亚组表现一致；客观缓解率（ORR）为76.8%vs.75.2%；临床获益率（CBR）为88.8%vs.86.9%；总生存期（OS）方面，艾立布林+HP组为未达到，紫杉类+HP组为65.3个月，各亚组表现一致。
△EMERALD研究疗效数据
安全性方面，艾立布林+HP组可感知的皮肤毒性、水肿等不良事件更低。从而提示艾立布林+HP方案可作为HER2+晚期乳腺癌的潜在一线治疗方案。
王碧芸教授点评：艾立布林如何影响乳腺癌临床实践
《肿瘤瞭望》：本次ASCO再次迎来了艾立布林的新进展，请谈谈艾立布林在乳腺癌领域应用的地位？
王碧芸教授：乳腺癌的有效治疗药物包括了化疗、靶向治疗、免疫治疗。近年来，化疗的新药和相关研究并不多，最终被美国国家癌症综合网络（NCCN）指南纳入推荐的新型化疗药物当属艾立布林[2]。2010年，EMBRACE研究确立了艾立布林在乳腺癌治疗的有效性和安全性，从而被指南推荐作为乳腺癌的标准化疗药物之一。然而艾立布林从国际走入国内足足花了十年时间，得益于304研究[3]结果的公布，艾立布林终于惠及中国患者。目前艾立布林已成为乳腺癌治疗中常用的化疗药物，一般作为紫杉类耐药后的优选方案，用药线序要早于“三滨”（卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨）。
△NCCN指南2024 v2推荐艾立布林为优选化疗方案之一
《肿瘤瞭望》：本次ASCO年会中，EMERALD研究对艾立布林联合抗HER2一线治疗展开了探索。请您为大家介绍下该研究的设计及主要结果？
王碧芸教授：EMERALD研究是一项日本发起的多中心、随机、非劣效性、Ⅲ期临床研究，探索了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP双靶）联合艾立布林对比标准的HP双靶联合紫杉类一线治疗HER2+乳腺癌的疗效和安全性。该研究总共入组了446例HER2+乳腺癌患者，其中Ⅳ期患者占59%，远高于日常工作中＜10%的比例，约30%的患者在围术期接受过紫杉醇治疗。将患者按1:1分组分别予以上述方案，结果显示HP双靶联合艾立布林组的中位无进展生存期（mPFS）达到14.0个月，对照组则为12.9个月，达到了非劣效性终点。总生存期（OS）方面，HP双靶联合艾立布林组为未达到，对照组为65.3个月，初步显示了优势的趋势，其结果令人期待。
《肿瘤瞭望》：您如何评价该研究的结果？其将对未来HER2阳性乳腺癌的临床治疗带来怎样的影响？
王碧芸教授：艾立布林是我们在临床上常用的化疗药物之一，一般用于紫杉后、“三滨”前。然而越来越多的患者在早期乳腺癌的新辅助、辅助治疗阶段就已经使用过紫杉类药物，因此在疾病转移后，我们会确认患者的紫杉耐药情况。若出现紫杉耐药，我们就会考虑艾立布林；若紫杉敏感，则可能再次挑战紫杉，但紫杉类药物往往存在水肿、外周神经毒性等不良反应，临床处理相对困难。EMERALD研究中艾立布林非劣效于紫杉醇的结果提示我们，对于此类患者可以考虑艾立布林，以克服紫杉醇长期应用的累积毒性。尤其对于HER2+乳腺癌患者而言，HP双靶联合艾立布林疗效较好，毒性可控，可感知的不良反应较轻，患者的治疗体验和生活质量更好。因此，我认为该研究意义重大，有力推动了艾立布林用药线序的前移，使之与紫杉并列，成为HER2+乳腺癌新的一线标准治疗方案，从而具有更大的临床应用价值。
艾立布林：药物机制优势使其具有更广阔的应用场景
艾立布林是一种新型的抗微管类化疗药物，但有别于传统的紫杉烷类和长春碱类微管蛋白抑制剂，艾立布林是由海洋生物中提取的软海绵素B的衍生物。艾立布林能够与微管的延长端高亲和位点结合，而非微管蛋白侧链[4]。这种结合方式使得艾立布林对紫杉耐药的患者依然有效，为那些对传统化疗药物产生耐药性的患者提供了新的治疗机会。
众多体外或临床前研究显示，艾立布林与靶向或免疫治疗具有良好的协同作用。在多种移植瘤模型中，艾立布林的血管重塑和抗肿瘤活性优于长春瑞滨；而且艾立布林可以抵消TGF-β对血管内皮细胞作用和诱导的上皮间质转化（EMT），从而抑制肿瘤血管内皮细胞增生和破坏肿瘤细胞骨架[5-6]。此外，针对乳腺癌样本的回顾性分析显示，艾立布林可以促进抗肿瘤免疫应答，表现为PD-1、PD-L1、FOXP3的表达下降，CD8表达上升[7]。这些研究表明，艾立布林可以作为靶向或免疫联合治疗的化疗基础，发挥更强大的抗肿瘤作用。
艾立布林的上述药物优势，不仅体现在晚期乳腺癌领域，在众多其他实体瘤领域也展现了巨大的应用潜力。本次ASCO大会报道了多项临床试验显示了艾立布林联合治疗的积极抗肿瘤活性。一项美国多中心Ⅱ期研究[8]，纳入了29例至少接受过≥3线化疗的实体瘤，包括IV期乳腺癌、肺癌和肉瘤患者，给予艾立布林联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼治疗，可获得25%的ORR和7.4个月的中位PFS；且联合治疗的安全性可控，≥3级的不良事件发生率为34.5%，以中性粒细胞减少（17.2%）和高血压（13.8%）常见，AE相关停药率仅为6.8%。
△疗效瀑布图和FPS K-M曲线
GC方案（吉西他滨＋顺铂）是尿路上皮癌全身化疗的标准方案，但临床有不少患者不能耐受顺铂。2019年JCO报道一项来自美国加州癌症联盟的Ⅱ期研究[9]，将24例不适合顺铂治疗的转移性尿路上皮癌（mUC）患者，予以吉西他滨＋艾立布林一线化疗，结果显示具有良好的抗肿瘤活性，ORR达50%。基于此，本次ASCO大会报道了一项于美国在研的多中心Ⅲ期SWOG S1937研究[10]，针对PD-1/L1难治性或不耐受的mUC患者，给予艾立布林联合吉西他滨对比标准治疗。该研究正在开展中，其研究结果令人充满期待，mUC有望增加新的化疗标准。
总结
艾立布林作为一种新型微管蛋白抑制剂，与传统的紫杉烷类和长春碱类微管蛋白抑制剂相比有更新颖的作用机制，使其有望成为恶性肿瘤化疗的全新优选方案。目前，艾立布林在乳腺癌领域已取得众多突破性进展，本次ASCO大会报道的EMERALD研究显示艾立布林联合曲帕双靶一线治疗不劣于传统紫杉醇方案，为此类患者增加了新的一线治疗选择。此外，艾立布林与靶向或免疫联合治疗具有良好的协同效应，本次ASCO大会报道国际上的一些2期研究显示其在多瘤种的联合小分子TKI治疗中展现了积极抗肿瘤活性，在mUC领域正在开展的Ⅲ期研究则有望提供有别于GC方案的新化疗标准。
王碧芸教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
乳腺及泌尿肿瘤专科主任，主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO理事
中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
上海市抗癌协会青年理事会常务理事
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