编者按：继CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）之后，PI3K-AKT-mTOR通路已然成为HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗的热门赛道，涌现了众多新型靶向治疗；尤其是泛AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）的CAPItello-291研究是唯一纳入CDK4/6i经治患者且获得阳性结果的3期临床试验。在近日举行的2024年ASCO大会上，特别设置了一个主题为“Capivasertib with Fulvestrant for Breast Cancer”的继续教育专场^[1]，CAPItello-291研究的全球Leading PI、伦敦皇家马斯登癌症研究所的Nicholas C.Turner教授介绍了卡匹色替治疗乳腺癌的最新研究进展；此外，本次大会还有多项针对HR+/HER2-晚期乳腺癌PI3K-AKT-mTOR通路精准治疗的研究报道。《肿瘤瞭望》在现场采访了浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授，分享本次ASCO大会的最新研究，解读PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂将如何进一步影响临床实践。

 

陈益定教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）标准一线治疗，但CDK4/6i进展后的治疗尚缺乏标准。临床进行了不同后续治疗的探索，其中PI3K-AKT-mTOR通路是当前的研发热点之一。卡匹色替是全球首创（First in Class）泛AKT抑制剂，其相关的CAPItello-291研究则是全球首个纳入CDK4/6i经治患者且取得阳性结果的3期临床试验。既往报道该研究已经达到了双主要终点，在总人群（7.2 vs 3.6个月，HR 0.60）和AKT通路变异人群（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50）中均有显著PFS改善；中国队列（总人群HR 0.51；AKT变异人群HR 0.41）的获益幅度更大；OS尚未成熟，但已有获益趋势^[2]。

 

△CAPItello-291研究双主要终点PFS（图源：参考文献^[1]）

 

基于该研究的积极结果，卡匹色替已经获FDA批准用于携带PIK3CA-AKT-PTEN突变HR+/HER2-ABC经治患者。卡匹色替有望于今年在国内上市，将改变国内临床实践，为中国乳腺癌患者带来更多延续生命的福音。

 

陈益定教授：尽管PFS是许多新药注册临床试验的主要终点，但OS仍是临床医生心目中检验新药的“金标准”。CAPItello-291研究的OS尚未成熟（成熟度仅为28%），但已展现获益趋势，总人群和AKT改变人群的OS HR分别为0.74和0.69[2]。

 

△CAPItello-291研究关键次要终点OS（图源：参考文献^[1]）

 

近期举行ESMO-BC大会报道了该研究的更长随访数据^[3]，卡匹色替可以延长第二次无进展生存期（PFS2）：在总人群中，卡匹色替组相较于对照组的PFS2风险比（HR）为0.70；AKT变异人群的风险比则为0.52；此外，卡匹色替还可有效延迟患者首次接受化疗的时间（TFSC，HR 0.56）。这些更长随访的PFS2和TFSC改善，意味着很有可能转化为OS阳性结果，期盼卡匹色替能够进一步为HR+/HER2-晚期乳腺癌经治患者带来显著的OS延长。

 

△CAPItello-291研究PFS2结果（图源：参考文献^[3]）

 

△CAPItello-291研究TFSC结果（图源：参考文献^[3]）

 

陈益定教授：如前所述，后CDK4/6i领域已经有很多治疗探索，其中PI3K-AKT-mTOR通路涌现了许多新型治疗药物，包括PI3K抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂卡匹色替、mTOR抑制剂依维莫司等。但其他两种药物的3期研究（如SOLAR-1，BOLERO-2研究）缺乏CDK4/6i经治患者^[4-5]，而CAPItello-291是目前唯一纳入CDK4/6i经治患者并且取得阳性结果的3期研究。所以从循证医学证据的角度考虑，卡匹色替应该是后CDK4/6i领域PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂中证据强度最高的治疗选择。

 

另外，从安全性考虑：依维莫司临床试验中的停药率高达19%；口腔炎、肺炎是临床较为关注的不良事件，3/4级不良事件（AE）发生率分别为8%和3%^[5]，此类AE的临床处理相对复杂一些。Alpelisib临床试验中的停药率也高达25%；皮疹、高血糖是较为关注的AE，3/4级AE发生率分别为20%和37%[4]，尤其是高血糖的临床处理需要内分泌科等多学科参与；卡匹色替临床试验中的停药率仅为13%，腹泻是较为关注的AE，3/4级AE发生率为9%^[2]，不过临床对腹泻的处理经验较为丰富。

 

△依维莫司、Alpelisib和卡匹色替的不良事件汇总（非头对头比较；参考文献^[1]）

 

陈益定教授：INAVO120是第一个PAM通路抑制剂一线治疗取得成功的3期研究，PI3K抑制剂Inavolisib＋哌柏西利＋氟维司群可相较哌柏西利＋氟维司群显著延长PFS（15.0 vs 7.3个月，HR 0.43）^[6]；这次ASCO更新了的随访数据显示Inavolisib可以增加后续治疗获益，第二次无进展生存期（PFS2：24.0 vs 15.1个月）和至首次化疗时间（TFSC：NE vs 15.0个月）都有不同程度的延长^[7]。

 

需要注意的是，该研究入组患者是新辅助或辅助治疗期间，或者治疗结束后12个月内进展的患者，这类患者属于内分泌快速进展人群，也属于内分泌耐药人群，以往众多CDK4/6i刚开始探索HR+晚期一线治疗时，也曾使用无病间期（DFI）来预测疗效，比如PALOMA系列研究中DFI小于12个月的患者疗效更差[8]；而我们可以看到在INAVO120研究中，Inavolisib用于这类快速进展的患者能够取得不错的疗效。然而，三药联合方案的毒副作用仍不可忽视，尤其是≥3级的高血糖等不良事件；而且该方案主要针对快速进展人群，同时携带PIK3CA突变患者，这些可能都使其在临床实践中的应用人群较为有限。

 

3期CAPItello-292研究也将探讨卡匹色替+CDK4/6+ET一线治疗的疗效和安全性，入组人群也是此类快速进展患者，但卡匹色替的不良事件较为可控，以及能够覆盖更多突变的患者，这些优势可能使其三联治疗能够得到更好结果，我们拭目以待。

 

陈益定教授：目前国际上获批的PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂大多有特定的生物标志物选择人群，例如PI3K抑制剂Alpelisib、Inavolisib主要用于PIK3CA突变患者，AKT抑制剂卡匹色替用于PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者。PIK3CA是PAM通路最常见的突变，频率约为39%，但仍有部分AKT突变（～6%）、PTEN丢失（～7%）^[1]。由此可见，AKT抑制剂卡匹色替的覆盖人群相对PI3K抑制剂更广泛。此外，国内研究显示，中国乳腺癌患者的PI3K-AKT-mTOR通路突变率高于欧美人群，可达62.8%^[9]，意味着有更多中国患者可能从此类靶向治疗中获益。

 

△PI3K-AKT-mTOR通路激活和突变频率（图源：参考文献^[1]）

 

临床实践中，PI3K-AKT-mTOR通路突变检测可选择原发灶或转移灶组织样本，或者血液、血浆等液体活检；检测方法可使用PCR或NGS，但NGS可以覆盖更多非热点突变。本次ASCO大会报道的一项真实世界研究^[10]显示：2017年至2021年间，美国只有37%的mBC患者接受了NGS检测；从mBC诊断到初次检测的中位时间，PIK3CA为148天，AKT1/PTEN为188天，92%—93%的检测发生在开始一线治疗后；无论哪种样本类型，PIK3CA/AKT1/PTEN变异率为53%。这些数据表明，尽管PAM通路变异率较高，但临床中PAM通路变异的检测仍然不充分，国内的检测率可能相较美国更低。另一项研究[11]则评估了液体或组织活检的一致性，结果显示在ctDNA肿瘤分数（TF）≥1%的情况下，二者的一致性更好（TF≥10%、TF 1–10%、TF≤1%的一致性分别为92.5%、97.1%、33.9%），这些探索性研究可为PI3K-AKT-mTOR通路突变检测提供更多参考。

 

△美国真实世界中不同样本检测PI3K-AKT-mTOR通路的突变率（图源：参考文献^[1]）

 

此外，近年来有越来越多的研究将ctDNA用于局限期乳腺癌的疗效监测，有助于患者在外科治疗前后的全身治疗（新辅助和辅助治疗）指导，例如ctDNA转阳的患者可能需要强化治疗。随着PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂在晚期治疗的成功，未来有望进入早期治疗，利用ctDNA等生物标志物监测，指导PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂的应用也将成为研究热点。

 

参考文献

 

[1]Nicholas C.Turner.Capivasertib with Fulvestrant for Breast Cancer.ASCO 2024;New Drugs in Oncology:Incorporation Into Practice

 

[2]Turner NC，Oliveira M，Howell SJ，et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131

 

[3]Turner NC，et al.Capivasertib and fulvestrant for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2-advanced breast cancer(ABC):subgroup analyses from the Phase 3 CAPItello-291 trial.Annals of Oncology(2023)8(1suppl_4):101223-101223.10.1016/esmoop/esmoop101223

 

[4]AndréF，Ciruelos E，Rubovszky G，et al.Alpelisib for PIK3CA-Mutated，Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2019;380(20):1929-1940.doi:10.1056/NEJMoa1813904

 

[5]Baselga J，Campone M，Piccart M，et al.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012;366(6):520-529.doi:10.1056/NEJMoa1109653

 

[6]Jhaveri KL，Im SA，Saura C，et al.Inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated，hormone receptor-positive，HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer:Phase III INAVO120 primary analysis.2023 SABCS.Abstract GS03-13.

 

[7]Dejan Juric，et al.First-line inavolisib/placebo+palbociclib+fulvestrant(Inavo/Pbo+Palbo+Fulv)in patients(pts)with PIK3CA-mutated，hormone receptor-positive，HER2?negative locally advanced/metastatic breast cancer who relapsed during/within 12 months(mo)of adjuvant endocrine therapy completion:INAVO120 Phase III randomized trial additional analyses.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr 1003)

 

[8]Richard S.Finn，et al.Overall survival(OS)with first-line palbociclib plus letrozole(PAL+LET)versus placebo plus letrozole(PBO+LET)in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer(ER+/HER2−ABC):Analyses from PALOMA-2.ASCO 2022 LBA 1003

 

[9]Xiao W，Zhang G，Chen B，et al.Mutational Landscape of PI3K-AKT-mTOR Pathway in Breast Cancer:Implications for Targeted Therapeutics.J Cancer.2021;12(14):4408-4417.Published 2021 May 27.doi:10.7150/jca.52993

 

[10]Leah Park，et al.Testing patterns and prevalence of PIK3CA，AKT1，and PTEN alterations among patients(pts)with HR+/HER2-metastatic breast cancer(mBC)in the US.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr 1041)

 

[11]Neil Vasan，et al.Concordance between tissue(tumor DNA)and liquid(ctDNA)biopsy next-generation sequencing(NGS)data in detection of PIK3CA，AKT1，and PTEN alterations in breast cancer:A retrospective analysis.J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr e15033)