EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是晚期携带EGFR突变非小细胞肺癌的标准疗法，然而耐药问题不可避免，免疫检查点抑制剂是否会给EGFR突变患者带来生存获益？本文介绍两位国际学者Dr.Bharathi Muthusamy和Dr.Nasser H.Hanna对这一问题的回答。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是晚期携带EGFR突变非小细胞肺癌的标准疗法，然而耐药问题不可避免，免疫检查点抑制剂是否会给EGFR突变患者带来生存获益？本文介绍两位国际学者Dr.Bharathi Muthusamy和Dr.Nasser H.Hanna对这一问题的回答。
本文作者：印第安纳大学健康医疗中心Bharathi Muthusamy，MD（左）和印第安纳大学医学院Nasser H.Hanna，MD（右）
关键信息：
EGFR基因突变的发现和免疫检查点抑制剂(ICI)的研发是非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域的两大突破。
目前关于EGFR突变患者使用ICI的数据存在矛盾；一些研究表明，可能有一小部分患者（尽管人数不多）可以从ICI治疗中受益并产生持久反应，但需要进一步研究来确定。
现有研究数据不支持在晚期EGFR突变NSCLC中常规使用PD-1或PD-L1抑制剂联合铂类/培美曲塞，但如果PD-L1评分或肿瘤突变负荷(TMB)较高，可以考虑使用ICI治疗。
在什么情况下应为晚期EGFR突变NSCLC患者提供ICI？
在美国，对于携带EGFR突变的NSCLC患者，标准治疗是奥希替尼±卡铂/培美曲塞[1，2]。在疾病进展时，大多数专家建议再次活检（组织或血液标本）进行DNA测序以确定耐药机制，检测结果有助于指导下一线治疗。理想情况是开发新一代EGFR-TKI来克服奥希替尼的获得性耐药突变；在此之前的潜在二线治疗新标准是“卡铂+培美曲塞+amivantamab用于既往未接受过化疗的患者”[3]。但是，当靶向EGFR治疗不再有效时，该患者群体仍然需要更好的治疗方法。
除了发现EGFR基因等突变外，NSCLC治疗领域最具影响力的进展是研发出ICI，例如PD-1/PD-L1抑制剂。免疫检查点抑制剂目前几乎用于所有阶段的治疗，包括早期NSCLC的新辅助治疗和辅助治疗，局部晚期NSCLC巩固治疗和转移性NSCLC治疗。最重要的是，ICI有可能为晚期NSCLC患者带来持久的缓解甚至治愈。然而，早期报告表明，EGFR突变患者受益的可能性较小。这归因于冷肿瘤微环境（新抗原较少、TMB低、肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤相关巨噬细胞数量少，但调节性T细胞密度高）[4]。重要的是，EGFR突变NSCLC患者中是否有一个亚群对ICI产生持久缓解？大量试验已经解决了这个核心问题。
随机试验IMpower150旨在评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(ABCP)vs阿替利珠单抗+卡铂/紫杉醇vs贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(BCP标准治疗)用于初治的晚期非鳞状NSCLC患者。在亚组分析中，EGFR突变NSCLC患者似乎从4药联合方案中获益[5]。
为了支持这一发现，随机III期ATTLAS试验的研究人员在EGFR或ALK突变NSCLC患者中对比了IMpower150试验的ABCP方案和单用化疗。ATTLAS研究数据表明，对TKI产生耐药性的NSCLC患者进行ABCP治疗，相比单独化疗可显著延长中位无进展生存期(PFS)，并且随着PD-L1评分的增加，PFS获益呈增加趋势[6]。
在CheckMate-722研究中，294名EGFR突变患者在接受初始EGFR-TKI治疗后病情出现进展，被随机分配接受二线纳武利尤单抗+铂类双药vs单纯铂类双药治疗。无论PD-L1状态如何，添加纳武利尤单抗均未显著改善PFS，尽管接受含纳武利尤单抗方案的患者有获益趋势[7]。
在KEYNOTE-789研究中，492名EGFR突变NSCLC患者在接受先前EGFR-TKI治疗后出现进展，被随机分配接受铂类+培美曲塞治疗±帕博利珠单抗。添加帕博利珠单抗后，PFS或总生存期(OS)均未改善。对PD-L1评分>1%的患者进行亚组分析表明，接受含帕博利珠单抗方案的患者PFS有改善趋势[8]。
尽管以上试验呈现了一些“获益信号”，但其他试验却获得与之矛盾的结果。例如，在转移性NSCLC二线治疗中评估ICI与多西他赛的试验未能证明EGFR突变NSCLC亚组有获益[9-12]。研究一线化疗联合或不联合ICI的研究也是如此。例如，IMpower130试验对比了卡铂+白蛋白紫杉醇±PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，在TKI治疗后病情进展的EGFR突变或ALK重排NSCLC患者亚组，PFS或OS没有改善[13]。
目前的数据不支持在EGFR突变患者中常规使用PD-1或PD-L1抑制剂。在KEYNOTE-789、CheckMate-722和ATTLAS试验中，接受ICI治疗的EGFR突变NSCLC患者中只有极少数实现PFS延长（例如2~3年）。因此，大量EGFR突变患者通过ICI获得持久缓解是不太可能的。大量证据确实表明，少数PD-L1表达较高的EGFR突变患者可能会从ICI治疗中获得一些益处，我们认为在某些情况下应该考虑使用ICI治疗，特别是如果患者的肿瘤还具有中等/高TMB或其他突变（如p53），这表明肿瘤的遗传更复杂，具有更多的新抗原。总之，ICI在EGFR突变NSCLC患者中的应用价值需要进一步研究，也许将免疫冷微环境转变为免疫反应微环境的梦想将会实现。
参考文献
1.Soria J-C，Ohe Y，Vansteenkiste J，et al;FLAURA Investigators.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med.2018;378(2):113-125.
2.Planchard D，Jänne PA，Cheng Y，et al;FLAURA2 Investigators.Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC.N Engl J Med.2023;389(21):1935-1948.
3.Passaro A，Wang J，Wang Y，et al;MARIPOSA-2 Investigators.Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib:primary results from the phase III MARIPOSA-2 study.Ann Oncol.2024;35(1):77-90.
4.Madeddu C，Donisi C，Liscia N，Lai E，Scartozzi M，MacciòA.EGFR-mutated non-small cell lung cancer and resistance to immunotherapy:role of the tumor microenvironment.Int J Mol Sci.2022;23(12):6489.
5.Nogami N，Barlesi F，Socinski MA，et al.IMpower150 final exploratory analyses for atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in key NSCLC patient subgroups with EGFR mutations or metastases in the liver or brain.J Thorac Oncol.2022;17(2):309-323.
6.Park S，Kim TM，Han J-Y，et al.Phase III，randomized study of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in patients withEGFR-or ALK-mutated non-small-cell lung cancer(ATTLAS，KCSG-LU19-04).J Clin Oncol.2024;42(11):1241-1251.
7.Lee ATM，Nagasaka M.CheckMate-722:the rise and fall of nivolumab with chemotherapy in TKI-refractory EGFR-mutant NSCLC.Lung Cancer(Auckl).2023;14:41-46.
8.Yang JC-H，Lee DH，Lee J-S，et al.Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor(TKI)-resistant，EGFR-mutant，metastatic nonsquamous NSCLC:phase III KEYNOTE-789 study.J Clin Oncol.2023;41:17s(suppl;abstr LBA9000).
9.Borghaei H，Paz-Ares L，Horn L，et al.Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.N Engl J Med.2015;373(17):1627-1639.
10.Herbst RS，Baas P，Kim D-W，et al.Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated，PD-L1-positive，advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-010):a randomised controlled trial.Lancet.2016;387(10027):1540-1550.
11.Rittmeyer A，Barlesi F，Waterkamp D，et al;OAK Study Group.Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer(OAK):a phase 3，open-label，multicentre randomised controlled trial.Lancet.2017;389(10066):255-265.
12.Fehrenbacher L，Spira A，Ballinger M，et al;POPLAR Study Group.Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer(POPLAR):a multicentre，open-label，phase 2 randomised controlled trial.Lancet.2016;387(10030):1837-1846.
13.West H，McCleod M，Hussein M，et al.Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer(IMpower130):a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20(7):924-937.
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