编者按：间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动基因之一，因其对ALK靶向药物治疗非常敏感，故被称为「钻石突变」。目前已有多种ALK酪氨酸酶抑制剂（ALK-TKI）在ALK阳性NSCLC中展示出显著疗效，如何以全程管理视角为这类患者制定更精准、更多获益的治疗方案，这是临床医生非常关心的问题。针对这一议题，《肿瘤瞭望》邀请丹阳市人民医院张腊娣教授、南京大学医学院附属金陵医院刘红兵教授、梧州市红十字会医院覃慕萍教授、界首市人民医院赵春红教授和新乡医学院第一附属医院张敏教授分享思考和见解。

张腊娣教授：大家好，我是来自丹阳市人民医院的张腊娣医生。临床上将在一定时间治疗后（通常是5年）没有复发或者转移定义为“临床治愈”，结合洛拉替尼的mPFS数据，您是否认同这一理念？洛拉替尼CROWN研究5年数据是否可以重新定义ALK治疗领域新标准，进一步引领患者逐渐走向“治愈”？作为实体瘤靶向治疗领域的新突破，CROWN研究将为肿瘤患者治疗带来怎样的变化？

 

刘红兵教授：大家好，我是来自南京大学医学院附属金陵医院的刘红兵医生。随着NSCLC治疗迈入精准时代，患者的总生存期（OS）逐渐延长，国内外正在积极探索肺癌“慢病化”管理，逐步推动肺癌最终走向“临床治愈”。在ALK阳性NSCLC领域，ALK靶向药物持续更新迭代，其抗肿瘤活性和中枢神经系统（CNS）穿透性更强，抗ALK突变谱更广，无进展生存（PFS）数据不断延长，为ALK阳性NSCLC患者走向“临床治愈”创造了条件。

 

临床治愈的概念：ASCO首次提出“临床治愈”的概念，将肿瘤“治愈”定义为肿瘤患者治疗后无复发迹象，且生存时间至少5年。以结肠癌为例，当结肠癌处于Ⅰ期时，手术后5年生存率可以达到90%，该类患者10年内一般不会死于癌症，但可能会死于其他原因，这种情况可称之为治愈。不同瘤种的生物学特征不一样，今天我们探讨一下肺癌ALK治疗领域是否也能提出类似治愈的概念。

 

洛拉替尼助力患者走向临床治愈：对于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗，临床医生应基于国内外权威指南，综合考量药物的疗效和安全性，以及患者的疾病特征、ECOG PS评分、患者意愿和家庭经济条件等因素，做出恰当的选择。洛拉替尼具有独特大环结构，更容易穿透血脑屏障，可广泛覆盖、强效抑制ALK已知耐药突变，在CROWN研究中获得目前最长研究者（INV）评估mPFS（95%CI下限值64.3-上限值NR），5年PFS率超过60%^[1]。

 

CROWN研究INV评估PFS

 

5年是癌症治疗迈向治愈的重要里程碑，洛拉替尼的mPFS较阿来替尼（INV评估mPFS：34.8个月）、布格替尼（INV评估mPFS：30.8个月）和恩沙替尼（盲法独立审查委员会（BIRC）评估mPFS：25.8个月）延长>25个月，且95%CI下限值与阿来替尼相差近47个月^[2，3，4]。洛拉替尼5年PFS率超过60%，这一数据直逼二代ALK-TKI阿来替尼的5年OS率数据（62.5%）^[4]，预示着洛拉替尼可使患者获得更长的生存期，强势引领ALK+晚期NSCLC从慢病化道路走向“治愈”。

 

相比1/2代ALK-TKI，洛拉替尼的PFS曲线在较早期即出现平台期，这种趋势在里程碑式随访时间（如3年和5年）仍会保持，并且预测值可能随着随访时间延长而改善，从而增加实现长期无复发状态的可能性。5年长随访显示，洛拉替尼组的中后期获益趋势放大（HR值变小），为患者按下疾病进展的暂停键。抗肿瘤治疗实现更长PFS说明治疗对疾病产生了积极影响，增加患者迈向治愈的可能性，也会给患者带来积极的心理影响。

 

小结：《健康中国2030》提出到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。洛拉替尼是唯一具有独特大环结构的强效三代ALK-TKI，拥有更强的抗肿瘤活性、更高的CNS穿透性和更广的抗ALK突变谱。3+X序贯治疗可带来更长PFS获益，强势引领ALK+晚期NSCLC慢病化及走向“临床治愈”，助力早日实现“健康中国2030”。

 

张腊娣教授：CSCO指南已经成为肿瘤领域临床医生日常工作的重要指导。在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中，晚期ALK阳性NSCLC治疗部分有哪些更新？对于CSCO指南推荐的一线治疗方案，您在临床治疗中会如何选择？能否谈一谈洛拉替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的价值？

 

覃慕萍教授：大家好，我是梧州市红十字会医院的覃慕萍医生。CSCO系列指南集实用、规范、前沿和可及性于一体，支持着我国临床肿瘤学的高质量发展，已成为肿瘤医生日常临床工作的重要参考及依据。CSCO指南的制定基于国内外高质量循证依据，并充分考虑我国国情，纳入国际大型多中心临床研究以及在中国人群中开展的临床研究的数据，也会考量药物可及性、NMPA批准范围、经济负担等因素。

 

CSCO指南更新：《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》在Ⅳ期ALK融合NSCLC部分有更新，包括一线治疗中“洛拉替尼”、“阿来替尼”、“布格替尼”均作为优先推荐。

 

《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》推荐

 

四大权威指南（CSCO/NCCN/ASCO/ESMO）均以高证据质量及高推荐级别推荐洛拉替尼为一线优选。CROWN研究报告5年随访数据前，洛拉替尼便已经在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中获得了ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的I级优先推荐，如今随着CROWN研究5年随访数据的公布，洛拉替尼的优先地位将更加稳固。

 

一线治疗药物的选择：CSCO指南对ALK阳性NSCLC的一线优先推荐包括洛拉替尼、阿来替尼和布格替尼。对于CSCO指南推荐的一线治疗方案，我们可以基于以下思路从中进行选择：

 

①好药先用：一线治疗方案应当以最大化患者获益为目标，考虑到洛拉替尼在mPFS、颅内疗效、合并TP53、EML4-ALK V1和V3变体患者中有非常优秀的一线临床研究数据，个人非常推荐将洛拉替尼作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗首选方案，尤其是对于伴有脑转移或具有潜在脑转移高风险的患者，其出色疗效已得到广大医生和患者的充分认可；

 

②寻求最长序贯治疗mPFS：二代ALK-TKI一线序贯治疗的mPFS多数不足40个月，而且存在部分ALK阳性NSCLC患者在还未接受二线治疗前已死亡，失去后续治疗机会。在此背景下，一线选择二代ALK-TKI的治疗策略值得商榷，而一线优选洛拉替尼可实现超60个月的长mPFS^[1]；

 

③3+X治疗模式预防耐药：洛拉替尼作为强效泛ALK抑制剂，一线应用可延迟并预防ALK通路耐药突变，延长缓解持续时间，实现患者获益最大化，强势引领ALK+晚期NSCLC走向“临床治愈”。

 

小结：晚期NSCLC的管理已成为精准医疗的范例，驱动基因的检测方法不断推陈出新，检测准确率也在不断提升，治疗药物也在创新与突破中持续更新迭代，不断刷新PFS和OS等数据。指南作为当前临床实践指导中的关键一环，能够有效规范诊疗策略的临床应用，最大限度避免误诊误治。洛拉替尼为CSCO指南一线优先推荐，希望广大临床医生能运用好这一治疗工具，让更多ALK阳性NSCLC患者从中获益。

 

张腊娣教授：在ALK阳性NSCLC患者长期治疗过程中，合理监测、早期发现和及时干预可能出现的毒副反应有助于充分发挥靶向治疗的疗效，最终助力延长患者生存期。请分享一些您在临床实践中应用洛拉替尼的体会和病例管理经验。

 

赵春红教授：大家好，我是来自界首市人民医院的赵春红医生。随着肿瘤患者生存时间延长，恶性肿瘤逐步呈现慢性病特征，许多抗肿瘤药物需要长期应用，但较长治疗周期和各具特点的药物毒副反应谱可能使患者发生一系列不容忽视的不良反应（AEs）。抗肿瘤药物的AEs会对患者治疗产生各种影响，包括影响患者的生活质量，降低患者的治疗信心，增加患者的治疗负担，降低治疗依从性，最终影响临床治疗疗效。针对抗肿瘤药物的AEs进行长期监测、精准识别和及时处理是保障长期用药安全的重要方式。安全性管理应贯穿整个肿瘤治疗过程，是患者全程管理的重要组成部分。

 

尽管洛拉替尼的整体安全性良好，为保障患者的治疗效果，我们应遵循“准备、监测、管理、重新评估”的一般模式对洛拉替尼的AEs进行监测和管理。我们临床医生在洛拉替尼全程管理过程中发现，准确、快速地鉴别药物AEs，及时控制和处理治疗过程中出现的AEs，保障临床用药安全，可使患者真正得到生活质量和生存时间的“双丰收”。洛拉替尼的AEs易于管理，通过合理监测、早期发现和及时干预，可使AEs后果最小化，患者获益最大化。

 

小结：在长期用药的过程中，抗肿瘤药物的AEs可能会最终影响治疗效果，做好安全性管理是保障临床疗效和患者长期生存的重要前提。

张腊娣教授：在精准医学时代，临床医生应把握“治疗全局”，从全程管理视角为ALK阳性晚期NSCLC患者制定更精准、更多获益的治疗方案。请您谈一谈如何从全程管理视角优选一线治疗模式，并做好ALK-TKI的“排兵布阵”，制定最佳的全程治疗方案。

 

张敏教授：大家好，我是新乡医学院第一附属医院张敏医生。随着ALK-TKI不断迭代升级，如今国内呈现“三代同堂”的治疗格局，包括第一代ALK-TKI克唑替尼，第二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼和伊鲁阿克，以及首个且唯一上市的三代ALK-TKI洛拉替尼。二代TKI之间、二三代TKI之间并没有进行直接的头对头对比，各种TKI之间最佳的序贯顺序目前并没有统一共识。临床医生治疗患者时面对的问题是如何利用这些药物对患者进行最佳管理，以下简要介绍采用洛拉替尼作为一线用药的3+X模式的优势。

 

5年随访疗效瞩目，一线标准推荐：洛拉替尼一线治疗的全身疗效和颅内疗效数据显示，其为晚期ALK阳性NSCLC患者的预后带来前所未有的改善，即使治疗前有令人色变脑转移的患者获益也是如此。CROWN试验5年随访显示，洛拉替尼是唯一mPFS超过60个月且唯一5年PFS率高达60%的ALK-TKI；唯一让近60%基线可测量脑转移患者颅内病灶完全消失的ALK-TKI；唯一让95%以上基线无脑转移患者5年仍未发生颅内进展的ALK-TKI，5年无颅内进展率高达96%。一线用药需兼顾安全性，保障患者长期持续治疗以确保疗效；洛拉替尼随访至5年时未出现新的安全信号，且因AEs导致剂量调整和停药的比例均较低^[1]。国内外权威指南一致以高质量证据和高推荐级别推荐洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC的一线优选药物。

好药先用，越早越好：PFS1非常重要，考虑到PFS持续时间随着序贯治疗的进行而显著缩短，因此在一线治疗实现更长PFS的可能性更大。不是所有患者都能坚持到下一线治疗，约40%的患者仅有一次治疗机会^[3，4]，因此更应提倡“好药先用”，使用PFS1最长的洛拉替尼进行一线治疗。

 

一线使用3代ALK-TKI突变少：一线应用强效泛3代ALK-TKI治疗，可确保达到最大程度的肿瘤细胞减少和缓解深度，减少应用疗效较弱的二代ALK-TKI时可能出现的肿瘤异质性。一线采用洛拉替尼治疗可确保最大程度的抗肿瘤效果，或许可延迟/预防ALK靶内耐药突变，改善患者临床结局，带来更多临床获益^[5，6]。

 

2+3模式累积突变多：多方专家团队开展的研究力证，从低代ALK-TKI往高代ALK-TKI序贯治疗，会促使复合耐药累积，其中一些患者会对所有可用AKI-TKI高度耐药，进而缩短后线治疗的PFS，因此更有效的治疗策略可能是先使用泛ALK抑制剂（比如洛拉替尼），采用3+X模式预防并延缓靶向耐药出现^[5，6]。3+X模式的中位PFS1已超过其他序贯模式的mPFS总和：洛拉替尼一线PFS1>60个月，远远长于一二代ALK-TKI序贯治疗的PFS1+PFS2±PFS3；而且洛拉替尼进展后可选择ALK-TKI、化疗±抗血管生成药物、化疗+免疫等方案进行治疗。

 

小结：恶性肿瘤在我国已被纳入慢性病管理范畴。因此，接诊肿瘤患者时，临床医生当秉承全方位、全程管理的理念，保证各阶段的临床治疗方案精准、科学和合理，实现PFS超长续航，患者获益最大化，尤其是ALK阳性NSCLC这种可通过靶向治疗获得较长PFS和OS的肿瘤。一线应用强效泛3代ALK-TKI（比如洛拉替尼）治疗，可确保最大程度地消减肿瘤细胞，提高缓解深度，减少应用疗效较弱的二代ALK-TKI时可能出现的肿瘤异质性，预防靶向耐药，改善患者临床结局。

 

专家简介

 

 

参考文献：

 

[1]Solomon B J，et al.Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer:5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J].Journal of Clinical Oncology，2024:JCO.24.00581.

 

[2]Horn L，et al.Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer:A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2021 Nov 1;7(11)1617-1625.

 

[3]Camidge D R，et al.Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor–naive advanced ALK-positive NSCLC:final results of phase 3 ALTA-1L trial[J].Journal of Thoracic Oncology，2021，16(12):2091-2108.

 

[4]Mok T，et al.Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J].Annals of oncology，2020，31(8):1056-1064.

 

[5]Schneider JL，et al.ALK-positive lung cancer:a moving target.Nat Cancer.2023 Mar;4(3):330-343.

 

[6]Yoda S，et al.Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer.Cancer Discov.2018 Jun;8(6):714-729.