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PACIFIC试验表明，对于不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC），巩固免疫疗法显著改善了无进展生存（PFS）和总生存（OS），但对于EGFR突变的NSCLC患者，巩固免疫疗法的获益有限或没有获益。

 

LAURA试验为不可切除的III期EGFR突变NSCLC患者在放化疗后使用靶向疗法铺平了道路。

 

根据现有的临床试验和真实世界数据，靶向疗法成为EGFR突变NSCLC患者在同步放化疗（cCRT）后的最佳巩固策略，这可能对其他驱动基因阳性NSCLC亚型的治疗产生影响。

 

本文作者

 

Fatemeh Ardeshir-Larijani

埃默里大学温希普癌症研究所的助理教授

 

Kubra Canaslan

土耳其Dokuz Eylul大学的肿瘤医学研究员

 

Ticiana Leal

埃默里大学温希普癌症研究所的副教授兼胸部肿瘤医学项目主任

 

在III期PACIFIC试验中，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗显著改善了cCRT后不可切除的III期NSCLC患者的PFS和OS（巩固免疫组5年OS率为42.9%，而安慰剂组为33.4%）。^[1]然而，对35名EGFR突变型NSCLC患者亚组进行的事后分析显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组的PFS相当（11.2个月vs.10.9个月），突显出EGFR突变型NSCLC进行巩固免疫治疗的疗效不足。^[2]此外，对于使用度伐利尤单抗时病情进展的EGFR突变型NSCLC患者，度伐利尤单抗之后使用奥希替尼可能会增加肺炎和其他免疫相关不良事件（irAE）的发生率。^[3]因此，探索最佳治疗顺序，以降低毒性和增强不可切除III期EGFR突变型NSCLC的治疗效果，这是亟待解决的问题。

 

 

为了回答这个问题，III期LAURA试验纳入了216名患有不可切除III期NSCLC且携带常见EGFR突变的患者。患者在接受cCRT后被随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗。奥希替尼组的PFS获益显著，中位PFS为39.1个月，而安慰剂组为5.6个月（HR=0.16，95%CI:0.10-0.24）。尽管OS数据成熟度为20%，但奥希替尼组的36个月OS率在数值上更高（84%vs.74%）。重要的是，所有级别的放射性肺炎（奥希替尼序贯放疗最令人担忧的不良反应）的发生率在两组之间没有显著差异（奥希替尼组为48%，安慰剂组为38%）。^[4]

 

这些发现与真实世界的数据一致。根据一项多机构回顾性分析，在37名完成cCRT的不可切除III期EGFR突变NSCLC患者中，13名患者接受了巩固度伐利尤单抗治疗，4名接受了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）巩固治疗，4名在cCRT之前接受了诱导EGFR-TKI，其余患者仅接受了cCRT。结果显示，接受放化疗+EGFR-TKI患者的PFS显著延长（26.1个月），而cCRT+度伐利尤单抗组和仅cCRT组的PFS没有统计学显著差异（10.3 vs.6.9个月；P=0.993）。这些结果凸显与接受EGFR-TKI靶向治疗相比，EGFR突变NSCLC患者进行免疫巩固治疗的疗效有限。^[5]

 

在另一项针对136名III期EGFR突变NSCLC患者的真实世界研究中，在调整了分期、年龄和淋巴结状态后，奥希替尼的中位PFS比度伐利尤单抗和观察组更长（未达到vs.12.7个月vs.9.7个月），反映出奥希替尼的进展风险降低了80%。度伐利尤单抗组和观察组之间没有观察到显著的PFS差异（P=0.083）。奥希替尼和度伐利尤单抗的≥3级毒性分别为6.1%和18.0%。使用度伐利尤单抗后，肺炎的发生率更高，导致14%的患者（37人中的5人）停止治疗。^[6]

 

 

基于辅助/巩固靶向治疗在EGFR突变型NSCLC患者中的阳性研究结果，III期ALINA随机多中心试验评估了辅助阿来替尼与vs化疗对可切除IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的疗效。患者在手术后随机分配，阿来替尼组在2个月内接受治疗，且未接受化疗。ALINA试验达到了其主要终点，2年无病生存（DFS）呈现获益：II-IIIA期患者使用阿来替尼的2年DFS率高达93.8%，而化疗组为63.0%（95%CI:0.13-0.45]；P<0.001），这意味着使用阿来替尼可将复发风险降低76%。尽管OS数据仍不成熟，但DFS结果强烈支持阿来替尼。该试验的局限性是某些患者群体的数量较少，代表性不足。^[7]

 

 

根据一项真实世界的多中心研究，对于III期ALK阳性NSCLC患者，与度伐利尤单抗和观察相比，ALK-TKI显著延长了cCRT后患者的PFS。在这项对67名患者的研究中，观察组的中位PFS为7.2个月，度伐利尤单抗组为11.3个月，ALK-TKI组的中位PFS未达到（与观察组相比，ALK-TKI组的HR=0.004，度伐利尤单抗组的HR=0.37）。值得注意的是，度伐利尤单抗组和观察组中超过一半的患者在12个月内出现进展，而ALK-TKI组的第一次疾病进展发生在22.3个月。这些结果强调了ALK-TKI在降低疾病进展风险方面优于度伐利尤单抗（ALK-TKI vs.度伐利尤单抗的HR为0.12）。^[8]

 

尽管针对驱动基因阳性转移性癌症进行靶向治疗被广泛接受，但仍存在一些关键问题，需要进一步研究。其中一个问题是手术或cCRT后的辅助或巩固靶向治疗是否能为EGFR/ALK阳性NSCLC带来长期治愈。^[9]此外，LAURA研究支持长期治疗，但长期疗效、成本和不良反应风险之间的平衡需要全面评估。^[4]解决这些问题对于改进治疗策略和优化驱动基因阳性NSCLC患者的长期结果至关重要。

 

表1:EGFR和ALK基因变异患者的巩固免疫治疗研究^[1，4-8]

缩写：Mos，月；NR，未达到；DFS，无病生存期；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；pts，患者；rw，真实世界。

 

随着免疫检查点抑制剂进入临床并在改善肺癌预后方面取得另一项突破，人们非常期待这些药物可以为所有NSCLC患者带来临床获益。然而，临床试验和真实世界数据均表明，免疫单药在EGFR/ALK+早期和局部晚期NSCLC中的作用微乎其微，因此靶向疗法成为这些人群中更有效的治疗方法（表格）。^[1，4-8]随着针对驱动基因阳性患者的靶向疗法研发进展，开发高度个性化和有效的精准治疗方法可为这类患者提供了改善预后的机会。

 

参考文献

 

1.Spigel DR，Faivre-Finn C，Gray JE，et al.Five-year survival outcomes from the PACIFIC trial:durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer.J Clin Oncol.2022;40(12):1301-1311.

 

2.Naidoo J，Antonia S，Wu Y-L，et al.Brief report:durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage IIIEGFR-mutant NSCLC:a post hoc subgroup analysis from PACIFIC.J Thorac Oncol.2023;18(5):657-663.

 

3.Schoenfeld AJ，Arbour KC，Rizvi H，et al.Severe immune-related adverse events are common with sequential PD-(L)1 blockade and osimertinib.Ann Oncol.2019;30(5):839-844.

 

4.Lu S，Kato T，Dong X，et al.Osimertinib after chemoradiotherapy in stage IIIEGFR-mutated NSCLC.N Engl J Med.2024;391(7):585-597.

 

5.Aredo JV，Mambetsariev I，Hellyer JA，et al.Durvalumab for stage IIIEGFR-mutated NSCLC after definitive chemoradiotherapy.J Thorac Oncol.2021;16(6):1030-1041.

 

6.Nassar AH，Kim SY，Aredo JV，et al.Consolidation osimertinib versus durvalumab versus observation after concurrent chemoradiation in unresectableEGFR-mutant NSCLC:a multicenter retrospective cohort study.J Thorac Oncol.2024;19(6):928-940.

 

7.Wu Y-L，Dziadziuszko R，Ahn JS，et al;ALINA Investigators.Alectinib in resectedALK-positive non–small-cell lung cancer.N Engl J Med.2024;390(14):1265-1276.

 

8.Nassar AH，Jayakrishnan R，Feng J，et al.Consolidation ALKtyrosine kinase inhibitors versus durvalumab or observation after chemoradiation in unresectable stage IIIALK-positive NSCLC.J Thorac Oncol.Published online September 10，2024.

 

9.Leal TA，Ramalingam SS.Commemorating the 20th anniversary of the discovery of epidermal growth factor receptor mutation in lung cancer:translational research at its best.Cancer.2024;130(11):1910-1912.