《肿瘤瞭望》：从2015年以来，精准医学受到全球广泛的关注，本次大会CSCO-JSMO-KACO联合论坛的主题也是“胃癌精准治疗未来的研究方向”，能否请您谈谈对于这个主题的理解？

　　沈琳教授：近年来，肿瘤领域的精准医疗发展迅速，尤其是胃癌。尽管我们已经做了大量的临床研究，但大部分结果都不尽如人意。韩国和日本属于亚洲胃癌发病率较高的国家，临床研究水平居世界前列。中国胃癌的发病率也很高，然而临床研究的水平却相对较低。因此我们需要向西方和日韩等国家学习，更多地开展胃癌领域的交流和合作，本次CSCO就为我们提供了一次很好的学术交流机会。

　　Atsushi Ohtsu教授：我非常赞同沈教授的观点，未来我们需要开展更多的包括胃癌在内的亚洲高发肿瘤临床研究。

　　《肿瘤瞭望》：虽然精准靶向治疗近年来在肿瘤领域非常热门，但是在胃癌治疗中的效果似乎并不尽如人意，您认为其可能的原因是什么？从中我们可以取得哪些经验教训呢？

　　Atsushi Ohtsu教授：胃癌精准医疗的一大障碍就是胃癌组织的异质性，尤其是应用胃癌靶向治疗药物的时候。我们需要更多地了解胃癌的生物学特性，并做到精准诊断。同时我们也需要探索导致胃癌组织异质性的原因，这是胃癌精准治疗取得新的突破的关键。

　　毕锋教授：其实，虽然胃癌精准医疗的疗效不如乳腺癌、结直肠癌以及肺癌，但是相比于胰腺癌和其他类型的肿瘤，我们仍然取得了一些进展。我认为异质性是很重要的原因，还有一点比较重要的是目前胃癌精准治疗的适用人群少，例如，HER-2受体阳性患者只占中国胃癌人群的约10%，那其他类型的胃癌患者如何治疗呢？因此仍然需要开发新的治疗靶点。例如，近些年前我们找到了一个比较理想的靶点，在今年的ASCO上也报道了CLDN18.2可作为胃癌治疗的新靶点。因此开发新的治疗靶点，是胃癌精准医疗今后的重要研究方向。

　　沈琳教授：我认为将来我们需要开展更多的合作以找到合适的靶点，这对于胃癌非常重要。因为一种靶点只占很少的一部分人群，例如c-MET的应用只涵盖了3%的胃癌人群，因此很难开展相关的大样本临床研究。因此将来我们要更为关注开展针对小部分胃癌人群的临床研究合作以发现新的靶点。

　　Atsushi Ohtsu教授：在日本我们利用二代测序技术开展了全国范围内的广泛筛查，并在肺癌领域取得了成功。我们发现了NSCLC（非小细胞肺癌）的常见突变基因，尤其是肺腺癌。目前我们已经分析了包括消化道肿瘤在内的3000多例肿瘤样本的基因组数据，结果正如以前提到的那样，胃癌的驱动基因很罕见。然而在MET阳性胃癌患者中，我们仔细研究基因组数据发现，MET基因的拷贝数很关键。如果只针对于c-MET基因高拷贝的人群，胃癌靶向治疗也许能够取得成功。因此，以前靶向c-MET研究失败的原因可能是与c-MET基因拷贝数较低有关。

　　《肿瘤瞭望》：免疫治疗也是胃癌精准治疗的重要部分，能够请您总结一下免疫治疗在胃癌中的应用现状和前景呢？

　　沈琳教授：我知道日本在胃癌的免疫治疗方面已经做了很多早期临床试验研究。

　　Atsushi Ohtsu教授：是的，免疫治疗药物在胃癌早期临床研究中的疗效非常有前景，结果和NSCLC和其他类型肿瘤类似。胃癌患者应用免疫治疗肿瘤缓解率达到了20%或更少，然而实际上我们发现患者能够获得长期生存获益，因此我认为免疫检查点抑制剂的疗效非常有潜力。

　　临床中我们需要解决两个关键问题：一是找到准确的生物标志物；第二是如何提高疗效。通过IHC检测的PD-L1 过表达可能是潜在的疗效标志物，但并具有特异性。虽然高表达PD-L1的患者倾向于总缓解率较高，但在部分PD-L1阴性的胃癌患者中，同样能够取得肿瘤客观缓解。除了肿瘤标志物外，一些其他因素也影响免疫治疗药物的疗效，例如PD-L1， MSI， 和基因突变负荷等。总之，免疫治疗非常复杂，我们需要从患者的活检标本中直接获取免疫细胞，并仔细分析其功能状态，需要进一步探讨。针对第二点，我们开展了许多免疫治疗药物和其他药物联合应用的临床研究。我们尝试了几种不同的联合方式：首先是与其他免疫检查点抑制剂的联合；其次是与其他能够缩小肿瘤负荷的其他治疗方式如化疗或放疗的联合。今年有关和PD-1联合应用的研究取得了令人惊喜的结果，尤其是在MSS人群中。这些研究表明，MET抑制剂能够在肿瘤周围引起T细胞富集，非常具有应用前景。

　　毕锋教授：近年胃癌免疫治疗代表性药物主要有两种：pembrolizumab 和 ipilimumab，这两种药物在一些小样本研究中的比较成功，但目前在中国人群中还没有研究结果。中国目前已经开展了一系列的抗PD-1抗体分子靶向治疗的临床研究，我们也曾接到过很多开展这类临床研究的邀请。但是胃癌领域涉及的较少，大部分是针对于结肠癌患者，我想未来两到三年一定会出现中国人群的研究数据。目前我们过多地关注了抗PD-1抗体的方法，也就是启动免疫清除的“闸”，而对T细胞的活性状态关注不够，肿瘤患者存在免疫抑制，而我们需要T细胞和其他淋巴细胞都处于一种高活性状态。另外一方面是肿瘤抗原，我们需要发现更多、更准确的抗原，例如在结肠癌中，我们发现微卫星体不稳定的人群对于免疫治疗的疗效更好。但是对于这类肿瘤，靶点是什么？哪种抗原激活T细胞呢？仍然有很多地方等待探索。总之，我认为免疫治疗有三点非常关键：抗体的开闸作用、T细胞活性状态和肿瘤细胞表面抗原。

　　沈琳教授：肿瘤的微环境非常复杂，将来我们需要更多地关注肿瘤的靶点，寻找准确的靶点以定位更适用免疫治疗的人群。不仅仅是胃癌，其他类型的肿瘤也一样。目前我们还没有找到正确的标志物，仅有一小部分的亚群能够从免疫治疗中获益。

　　毕锋教授：胃癌的驱动突变基因较少，也许某种意义上免疫治疗可以靶向比HER2 或EGRF更为广泛的人群。

　　《肿瘤瞭望》：随着人们对肿瘤基因突变谱认识的加深和肿瘤靶向药物在国内外的不断上市，临床上也越来越多的引入以肿瘤分子分型为基础的个体化治疗方式，请问胃癌在这方面的发展如何？

　　Atsushi Ohtsu教授：我认为检测和评估胃癌的全基因组和免疫反应标志物很有必要。在胃癌的发展过程中，我认为表观遗传学的改变占据重要的地位，将来这些改变也许能够成为胃癌的另一个治疗靶点。

　　毕锋教授： 正如乳腺癌和结肠癌一样，胃癌的高度异质性使之很难有广泛突变的驱动基因，这不仅是基因突变，还有基因扩增、蛋白的过表达等都在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。因此实现胃癌的靶向治疗难度更大。开发一种新的靶向治疗药物需要寻找一个全新的靶点或寻找一种全新的对已知靶点更有效的方法，如针对HER2更强的方法。目前根据现有胃癌的分子分型进行治疗还很困难，还有许多关键问题等待探索。

　　我认为驱动基因是一个比较含混的概念，我们目前还没有对肿瘤发展的全程有一个清醒的认识，只能说某个阶段某种基因主导了肿瘤的发展。例如早期的驱动基因是HER2，后来也许是 HER1取代了它的地位。因此我们需要更合理的分子分型，也许不同的阶段的需要靶向不同的驱动基因。总而言之，目前我们对于胃癌仍然知之甚少。

　　沈琳教授：在应用c-MET抑制剂治疗胃癌的时候，我们发现仅仅一个月之后患者的基因状态就发生了改变，因此患者出现了耐药。所以我认为胃癌比其他类型的肿瘤复杂得多，很难做到针对分型的个体化治疗。

　　Atsushi Ohtsu教授：确实很艰难，但是无论如何我们都需要了解胃癌精确的生物学数据。现在我们可以做单细胞分析，RNA序列测序，某些基础研究正在尝试基因治疗，很具有挑战性。

　　毕锋教授：将来每种具体分子分型下的胃癌所占的比例都很小，因此正如沈琳教授所提倡的那样，将来需要呼吁更多的同道参与国际合作研究。虽然我国胃癌的病例数很多，但没有合作我们将寸步难行，不论是在中国还是日本，亚洲还是西方。