胃癌在亚洲发病率排名第一，严重危害人类健康。在靶向、免疫治疗飞速发展的今天，化疗仍是治疗胃癌的基石治疗手段。然而化疗往往会导致贫血等骨髓抑制方面的不良反应，不但影响患者的生活质量，还会影响治疗方案的实施，诱发肿瘤耐药产生，使预后变差。本期《空中课堂》栏目，河南省肿瘤医院的罗素霞教授深入剖析当前胃癌化疗相关贫血（CIA）现状，为胃癌CIA管理指引方向。
编者按：胃癌在亚洲发病率排名第一，严重危害人类健康。在靶向、免疫治疗飞速发展的今天，化疗仍是治疗胃癌的基石治疗手段。然而化疗往往会导致贫血等骨髓抑制方面的不良反应，不但影响患者的生活质量，还会影响治疗方案的实施，诱发肿瘤耐药产生，使预后变差。本期《空中课堂》栏目，河南省肿瘤医院的罗素霞教授深入剖析当前胃癌化疗相关贫血（CIA）现状，为胃癌CIA管理指引方向。
Part 01.
胃癌CIA的特点
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，年新发、死亡患者数均位居全国第三，其中大多数患者发现即为晚期，总体5年生存率不足50%[1，2]。胃癌的治疗与患者的分期、分型密切相关，化疗作为基石治疗手段之一发挥着重要作用，即便选择靶向或免疫治疗，也会联合相应的化疗药物以提升抗肿瘤作用[3]。然而，化疗药物在治疗胃癌的同时，会带来贫血等不良反应。有研究显示胃癌常见的化疗方案CIA发生率为89.8%，中重度CIA的发生率约为43%，其中以DCF/DCX总体贫血发生率最高，接近92%[4]。
化疗是直接导致胃癌患者发生贫血的原因。研究显示，胃癌患者化疗后较化疗前贫血的发生率提高了近30%[5，6]；胃癌根治性切除术后的患者接受化疗较未接受化了者严重贫血发生的相对风险提升1.98倍[RR=1.98，95%CI(1.13–3.48)][5]。
胃癌患者接受化疗的周期越多、分期越晚，CIA的发生率和严重性就越大。一项研究显示，随着化疗周期的开展，中/重度贫血发生率快速升高，到第6周期时，中重度贫血发生率可达70%以上[4]。多项亚洲临床研究先后证实，胃癌患者分期越晚，术前贫血发生率越高，且肿瘤大小、淋巴结转移等都与术前贫血有密不可分的关系[7]。
Part 02.
胃癌CIA的危害
胃癌对化疗的如期按量给药有较强的需求，化疗药物剂量延迟/减量会降低患者无病生存（PFS）率和总生存（OS）率。一项为期9年的随机对照研究显示，使用环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶方案的胃癌患者，当相对剂量强度（RDI）＜85%时，患者PFS率较RDI≥85%的患者有极大下降，且低剂量化疗组的PFS和OS均劣于中剂量组和高剂量组[8，9，10]。
2023年一项针对肿瘤学家和血液科医生的调研显示，近60%的受访者认为CIA对改变癌症治疗策略有临床影响，41%的医生在面临CIA时，会考虑对治疗方案减量或延期，有19%的访谈医生认为，CIA是他们调整肿瘤治疗方案的主要原因之一[11]。与之相呼应的是，在一项纳入3955例多癌种患者的研究中，胃癌相较于NHL、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和结直肠癌等因CIA导致的化疗剂量延迟或减量的发生比例最高，约为77.9%。若患者上一周期出现2级及以上贫血，则RDI降低事件的比例会随之升高2-3倍。前一周期无贫血或1级贫血时，24.0%的化疗推迟给药或减量。当前一周期发生2级和3-4级贫血时，这一比例将分别增加至39.8%和62.8%[12]。
CIA在影响胃癌患者RDI的基础上，会进一步影响胃癌患者的生存时间。我国临床研究显示，对于胃肠道恶性肿瘤患者，发生CIA人群的mOS为28.0个月，未发生CIA则为40.0个月，而且呈现贫血程度越严重，患者mOS越短的特点[13，14]。
CIA除了影响结胃癌患者生存外，还会降低患者的生存质量。一项纳入了180例胃肠道恶性患者的研究显示，胃肠道恶性肿瘤CIA患者的角色功能、躯体功能、社会功能、情绪功能、认知功能评分及总体健康状况评分均明显低于未发生CIA患者，且具有统计学意义[13]。
值得注意的是，通过防治CIA，可改善患者生存状况。在对胃癌患者使用卡培他滨+伊立替康（XI）以及卡培他滨+顺铂（XP）方案一线治疗时，若在治疗期间为患者予以EPO-b，则较未处理的患者改善DCR和OS[15]。因此，需在临床中积极防控CIA。
Part 03.
胃癌CIA的机制
肿瘤患者发生贫血的原因很多，首当其冲的就是各种因素引起的骨髓抑制，一方面化疗会促使进红细胞凋亡、造成肾小管损伤，从而使得人体内促红细胞生成素（EPO）生产不足而贫血，另一方面实体瘤的骨髓转移会引起骨髓替代，抑制骨髓造血功能而诱发贫血。其次是消化道失血，肿瘤的快速生长与难以为继的血供平衡会导致肿瘤坏死、破溃、出血；胃癌组织结构改变，缺乏黏膜覆盖，容易在胃酸、消化酶等的作用下破溃，也会造成出血。再次，化疗引起的消化道毒性会导致患者食欲减退，引起营养不良，使患者体内红细胞增值速度降低，导致贫血的发生[16，17]。
此外，肿瘤自身炎症环境也会导致炎症贫血。在基础条件下，铁稳态是铁调素表达的主要控制因子。铁调素受铁浓度和红细胞对铁的需求量反馈调节，失血或者铁调素分泌增加，会抑制铁的吸收，加剧铁的消耗，形成绝对缺铁性贫血(AIDA)。而在癌症、慢性感染和炎症的作用下，尽管此时铁储备充足，但也会导致铁调素增加，肠道吸收铁少，限制红细胞生成，造成功能性缺铁性贫血（FIDA）[15，16，18]。
肿瘤炎症环境产生的炎症因子是一项不可忽视的因素。炎症因子会通过不同机制导致造血功能障碍，对红细胞（RBC）产生、RBC寿命和铁代谢有广泛的影响。组织缺氧致肾小管周围间质细胞EPO表达降低，也会引起骨髓造血功能障碍；同时慢性炎症因子也会抑制EPO合成，降低EPO受体表达及红系前体细胞对EPO的反应，从而影响红系造血[19]。深入了解CIA发生机制，将有利于针对性寻求优化治疗策略。
Part 04.
胃癌CIA的治疗及展望
目前CIA的主要疗法包括红细胞输注、促红细胞生成素类药物（ESA）、补充铁剂或降低化疗给药，但并不能完全满足临床需求。输血可以迅速升高血红蛋白和红细胞，改善贫血状态，但其要求严格，仅适用于Hb＜60g/L伴有症状或临床急需改善症状的人群。同时潜在的输血反应、疾病传播风险、铁过载、血栓风险等需要警惕。临床应用时往往存在血源紧张、可及性差，输注给药不便捷的特点。EPO治疗可以一定程度上避免输血，适用于血红蛋白低于正常值患者，但仅对约60%的患者有效，也有可能造成血栓风险增加、引起功能性缺铁、再障性贫血等，影响患者长期生存。铁剂适用于血红蛋白低于正常值患者，具有口服和静脉两种，但同样需要考虑患者的耐受症状以及远期安全性等[20]。
临床对新型改善贫血的药物期盼已久，具有全新机制的可逆性脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他目前已经进入临床，可通过抑制脯氨酰羟化酶升高作用于低氧诱导因子，内源性促进EPO生成，同时通过降低铁调素水平改善铁代谢紊乱，以多种途径改善贫血，已经初步在临床中展现了潜力，值得进一步探索[21，22]。
Part 05.
结语
综上所述，贫血对患者的生活质量，肿瘤预后都产生很大影响。胃癌治疗过程中导致贫血的原因非常复杂，诸多病因交互影响，给临床治疗带来了困扰，因此贫血治疗应多维度考虑。目前常见的输血、ESA、补铁等治疗方式各有利弊，但无法完全满足临床需求，亟需开发全新机制的纠正贫血药物。罗沙司他作为全球首个HIF-PHI抑制剂已在2期临床研究中崭露头角，初步显示了其在CIA中的有效性与安全性。更多全新的纠正贫血药物也在逐步崛起，期待他们的数据能够早日公布，为临床提供更多更优秀的治疗选择。
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参考文献
[1]Cao W，et al.Chin Med J(Engl).2021 Mar 17;134(7):783-791
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.胃癌诊疗指南（2022年版）[J].中华消化外科杂志，2022，21(9):1137-1164
[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Gastric Cancer Version 1.2023
[4]Ci Zhu，et al.J Cancer.2017 Aug 18;8(13):2614-2625.
[5]Cao J，et al.Scand J Gastroenterol.2014，49(6):690-704.
[6]Yuyan Wu，et al.China Prac Med，Sep 2022，17(21):34-37
[7]况小红，李建况小红，李建.胃癌术前贫血治疗选择中的两难困境.世界华人消化杂志2022;30(2):92-99
[8]Family L，et al.Support Care Cancer.2016，24(10):4263-71.
[9]Dale D et al.J Natl Compr Canc Netw 2003，1:440–454
[10]Ardizzoni A，et al.J Clin Oncol 2005;23:569–575
[11]Diego Cortinovis，et al.Tumori.2013 Jan-Feb;99(1):45-50.
[12]Leila Family，et al.Support Care Cancer.2016 Oct;24(10):4263-71.
[13]杨文静等.宁夏医科大学学报.2016，38(11)：1257-1260.
[14]赵敏艳，陈丽佳.胃肠道恶性肿瘤患者化疗相关性贫血的临床研究[J].癌症进展，2020，18(13):4.
[15]Thomas Thomaidis，et al.Int J Clin Oncol.2014 Apr;19(2):288-96.
[16]Madeddu C，et al.J Exp Pharmacol.2021 Jun 24;13:593-611
[17]Anand et al，J Clinical Advances in Hematology&Oncology October 2020
[18]Abdel-Razeq H，Hashem H.Crit Rev Oncol Hematol.2020 Jan;145:102837.
[19]Väyrynen JP，Tuomisto A，Väyrynen SA.Sci Rep.2018 Jan 18;8(1):1126.
[20]中国临床肿瘤学会指南工作委员会，CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南（2021）
[21]Locatelli F et al.Am J Nephrol.2017;45(3):187-199.
[22]Del Vecchio et al.Expert Opinion on Investigational Drugs 27，613–621(2018)
罗素霞教授
河南省肿瘤医院业务副院长，二级教授，博士生导师
国务院政府特殊津贴专家，中原名医
全国五一劳动奖章获得者，全国优秀科技工作者
中国抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗委员会副主任委员
中国抗癌协会伦理专业委员会副主任委员
河南省恶性肿瘤（食管癌）临床医学研究中心主任
河南省药学会GCP专业委员会主任委员
河南省抗癌协会康复与姑息专业委员会主任委员
河南省医学会肿瘤学分会主任委员
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