研究背景

　　cGVHD是异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的一种严重并发症，而糖皮质激素为其主要治疗方法，然而一旦激素治疗失败，其进一步的有效治疗选择令人捉襟见肘。目前认为在cGVHD的发病机制中B细胞及T细胞均扮演着重要角色，2014年Dubovsky教授的研究显示:Ibrutinib能够通过抑制BTK以及白介素-2诱导的T细胞激酶，从而降低cGVHD的严重程度。此后，Iburtinib成为治疗cGVHD的突破性进展。David Miklos教授的研究正是有关Ibrutinib治疗cGVHD的Ⅱ期临床试验。

　　研究概述

　　该研究共纳入42例cGVHD患者，均采用Ibrutinib 420mg，每天1次口服治疗。其主要的终点指标为cGVHD的治疗反应率，次要指标为：持续性治疗反应率、cGVHD症状评分（Lee版）、糖皮质激素需求量以及其安全性。

　　结果显示：在平均随访13.9月后，Ibrutinib治疗cGVHD的总体治疗反应率达67%（28/42），其中完全缓解率（CR）为21%（9/42），部分缓解率为45%（19/42）。

　　此外，对于出现治疗反应（指出现CR或PR的患者）的28例患者而言，在≥20周以及≥32周时，其持续性治疗反应率分别达71%和48%。在糖皮质激素需求量方面，有75%（21/28）的cGVHD患者糖皮质激素需求量＜0.15 mg/kg/d（见图1），其中5例患者已停用。而且，cGVHD症状评分方面也有显著改善。另外值得注意的是：在进行Ibrutinib治疗后，与炎症、纤维化以及cGVHD相关的可溶性血浆因子CD25及IP-10均存在下降。（见图2）。

图1：糖皮质激素需求量变化情况

图2：炎症、纤维化以及cGVHD相关指标变化情况

　　安全性方面，常见的不良反应依次为乏力（57%）、腹泻（36%）、肌肉痉挛（29%）以及恶心（26%）等。其中出现严重不良反应的有22例，占52%；3度及以上不良反应为17例，占40%。总体而言，安全性尚有待优化。

　　研究者表示，该项研究为我们进行cGVHD治疗带来了可靠数据，其结果显示Ibrutinib对于激素治疗失败的cGVHD疗效显著，可明显提升cGVHD的总体治疗反应率以及持续性治疗反应率，并改善cGVHD症状评分、降低糖皮质激素需求量，甚至达到激素停药等效果。但安全性尚有待进一步改善。

　　专家点评

　　cGVHD是异基因造血干细胞移植常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量，严重者甚至危及生命。皮质激素是其治疗的主要药物，在对激素无效患者中，其他免疫抑制剂的应用，疗效不尽人意。临床上迫切需要新药以满足患者需求。

　　依鲁替尼是一种BTK抑制剂，主要作用于B淋巴细胞BCR通路上的BTK靶点。目前已证实在淋巴增殖性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症、弥漫大B细胞淋巴瘤等获得疗效。在cGVHD的发病机制上，B淋巴细胞参与了其重要的病理过程。由此，国外学者巧妙地应用于依鲁替尼在cGVHD上的治疗，并获得初步成功。

　　本研究正是基于前期初步研究结果，在42例既往接受过两种方案以上的cGVHD患者中进行的二期临床试验。研究发现在平均随访13.9个月后，总有效率达到67%。75%的患者皮质激素减量至<0.15 mg/kg/天，甚至部分病人停用激素。几乎所有患者cGVHD严重度评分均有下降。药物的不良反应与在淋巴增殖性疾病中观察到一样。

　　该研究的意义不仅是证实了先前的依鲁替尼在治疗cGVHD的有效性，更是为今后开展三期临床试验奠定了基础。本研究的意义还在于开启了治疗cGVHD的一扇大门，既然BTK抑制剂在治疗cGVHD中有效，是否BCR通路上的其他靶点是否也能获得出同样的疗效？该研究仅仅是二期临床试验，仍许多问题需要解答，如治疗期限、联合用药、疾病复发等？我们期待着该领域更多的进展。

　　专家简介：

　　周道斌教授，主任医师、博士生导师，北京协和医院血液科主任，中华医学会血液学分会副主任委员，北京血液学分会主任委员，中国医师协会血液科医师分会委员，中国免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员，中国抗癌协会第四届血液肿瘤专业委员会淋系肿瘤学组副组长，《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委