郭杏、陈晶、张恩帆、何冬花、何静松、蔡真*

浙江大学医学院附属一院

*通讯作者及点评

　　研究背景

　　该研究旨在探索HMGB1在多发性骨髓瘤（MM）细胞增殖及药物耐药中的作用及机制。首先，通过western-blot及qRT-PCR技术发现MM患者原代细胞（CD138⁺）及MM细胞株中均表达HMGB1。然后通过慢病毒转染技术构建HMGB1干扰细胞株，干扰HMGB1后MM细胞的增殖无显著变化，但CCK8检测发现下调HMGB1后地塞米松（Dex）对MM细胞的抑制作用增加，同时流式及western-blot检测发现下调HMGB1后Dex及阿霉素（ADM）诱导的MM细胞凋亡增加。将干扰HMGB1前后的RPMI8226、CAG细胞送检基因表达谱芯片发现干扰HMGB1后MM细胞生长及凋亡相关基因有显著变化，qRT-PCR也验证了这一结果。而western-blot检测发现干扰HMGB1后Dex诱导的p38MAPK通路活化增加，MM细胞中mTOR及PI3K/Akt激活增加，NF-κB通路受抑制。

　　该项研究结果表明，通过干扰HMGB1可能通过调节p38MAPK、mTOR、PI3K/Akt、 NF-κB等通路，从而增加MM细胞对化疗药物的敏感性。

　　专家点评

　　本研究发现MM细胞中表达HMGB1，通过慢病毒转染技术下调HMGB1的表达后通过增加化疗药物诱导的凋亡而增强了MM细胞对化疗药物的敏感性，基因表达谱芯片检测发现HMGB1可能影响了MM生长及凋亡相关基因的表达。进一步机制探索发现细胞内信号通路亦发生改变。

　　HMGB1作为一种染色体相关蛋白，能够与转录因子结合促进靶基因的转录，同时还参与了DNA的复制、损伤修复等，可以推测本研究中HMGB1可能通过调节某些转录因子的活性从而影响MM细胞生长、凋亡相关基因的表达，进一步影响了MM细胞对化疗药物的反应，而究竟HMGB1影响了MM细胞中哪些转录因子的活性仍有待进一步深入研究。另外干扰MM细胞中HMGB1后，MM细胞本身的DNA损伤修复机制是否受到影响亦有待探究。

　　MM是一种单克隆浆细胞恶性增殖性疾病，发病率目前已上升至血液系统恶性肿瘤第二位，仅次于淋巴瘤。随着新药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物）的不断问世以及自体干细胞移植的临床应用，MM患者的生存和预后得到了极大改善，但由于原发或继发耐药，大部分患者发生难治/复发，多发性骨髓瘤目前仍不可治愈，本研究为探索新的MM靶向治疗提供了理论依据。

　　专家简介：

　　蔡真，医学博士、浙江大学求是特聘医师、血液学教授、主任医师、博士生导师，浙江大学医学院附属一院多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任，浙江省卫生高层次创新人才，浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员，浙江省医学会血液学分会副主任委员， 浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会副主任委员兼秘书， 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，国际骨髓瘤工作组（IMWG)成员、中国多发性骨髓瘤工作组（CMWG）委员，《American Journal of Blood Research》编委，国家自然科学基金委员会学科评审组成员。

　　主要研究领域：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、急/慢性白血病等血液系统恶性肿瘤的诊断与治疗。近年来已在《Leukemia》、《Blood》、《Haematologica》、《Cancer》等国内外刊物发表论文80余篇。作为课题负责人组织承担国家自然科学基金重大国际(地区)合作研究项目、重大研究计划培育项目、面上项目，教育部、省科技厅重大专项重点社会发展项目及省卫生厅科研项目10余项；参与卫生部部属(管)医院临床学科重点项目和科技部卫生行业公益性研究重大专项等合作课题。《多发性骨髓瘤危险度分层新模式的建立及应用研究》以第一获奖人在2013年获浙江省医药卫生科技一等奖和浙江省科学技术进步一等奖。