肿瘤瞭望：杭城初春，西子湖畔。3月17日，“2018年胃肠肿瘤论坛”隆重召开，全国胃肠肿瘤领域专家齐聚杭州，分享最新学术进展，传递规范化治疗理念，以济世之术护航生命，再启芳华。
沈琳教授（左）、刘天舒教授（右）
本次会议最吸引人的学术内容莫过于中国研究进展解读，这些研究从临床实际问题出发，探究胃癌患者的治疗前景，以期改变中国临床实践。《肿瘤瞭望》在会议现场采访到北京大学肿瘤医院沈琳教授和复旦大学肿瘤中山医院刘天舒教授，两位专家分享中国研究精彩内容，展望胃癌治疗未来。
沈琳教授访谈：摆脱铂类束缚，紫杉醇+卡培他滨（PACX）也是晚期胃癌一线选择
PAC-C研究背景与价值
沈琳教授：众所周知，胃癌辅助化疗的一线选择是铂类为基础，联合氟尿嘧啶类药物。二者的联合方案不断进化，从开始的5-Fu联合顺铂，到卡培他滨联合顺铂，再到卡培他滨联合奥沙利铂（或替吉奥联合奥沙利铂/顺铂），这方面的重要临床研究奠定了铂类联合氟尿嘧啶类药物是胃癌一线辅助治疗方案的基本选择。
但是在临床治疗中，我们发现两个问题：第一个，部分患者无法耐受铂类，或是因为消化道反应大，或是老年患者肾功能不全，或是合并末梢神经疾病等等原因。这种情况下，临床上可供替代的药物很少。第二个，部分患者对铂类药物反应不佳，特别是年轻患者，弥漫性胃癌或有大量腹水的腹膜转移患者，铂类化疗效果欠佳。
问题摆在我们面前，除了氟尿嘧啶联合铂类外，胃癌辅助化疗是否还有其他一线方案可供选择？欧洲研究者开展了三药临床研究，将紫杉类、铂类以及氟尿嘧啶类药物形成联合方案，但是中国乃至亚洲的胃癌患者一般难以耐受这样的高强度化疗，三药联合带来的高毒问题无法解决。
在这样的背景下，我们考虑是否可能采用非铂方案，即紫衫类药物联合卡培他滨，得到与目前一线方案相近甚至更好的疗效，同时安全性不打折扣。因此PAC-C研究应运而生，这项研究是一项多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，在晚期胃癌患者中，对比紫杉醇+卡培他滨→卡培他滨维持（PACX）和顺铂+卡培他滨（XP）两种化疗方案的疗效和安全性。
PAC-C研究涉及全国近30家临床中心，历时6年，结果显示PACX组与XP组患者无论是OS还是PFS，都没有明显差异。这个结果与当初的预想有一点差距，设计之初我们是希望看到部分亚组中PACX方案能够取得优势。但这也告诉我们，对于不能耐受铂类的晚期胃癌患者，一线治疗选择卡培他滨联合紫杉醇也是可取的，能为患者提供更多的治疗空间，也是令人满意的结果。另外，PAC-C研究已经被全球胃癌领域顶级期刊GASTRIC CANCER杂志接收。
中国胃癌研究广阔天地、大有作为
沈琳教授：虽然晚期胃癌治疗手段已经从一线发展到二线、甚至三线，但作为一种异质性非常强的复杂疾病，现有的治疗选项并不能满足医生和患者的实际需求。因为到目前为止，总体上中国晚期胃癌患者的中位生存期大约为13～15个月。对于HER2阳性患者，如果采用曲妥珠单抗联合化疗，总生存期有可能超过18个月，但即便如此也不能令人满足。结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗都发生了突飞猛进的革命性进步，与这些实体瘤相比，胃癌进步比较迟缓。
在打破瓶颈的尝试中，研究者为了治疗胃癌做了很多努力，包括应用PARP抑制剂、干细胞生长抑制剂、HER2耐药后的新药等等，也探索了诸如c-MET、EGFR等一系列靶点。遗憾的是，有些尝试遭遇了一次又一次的失败。
但是我们也看到了好的前景：在抗血管生成治疗方面，一些靶向药物二线或三线，单药或联合化疗都显示出一定的治疗潜力。另一方面，以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法在部分晚期胃癌三线治疗中能够改善患者生存。但也有研究显示，二线治疗中单药PD-1抑制剂与化疗相比未能提供实质的生存获益。
因此，胃癌研究一定还有很多尚未发现和开垦的“处女地”，胃癌临床研究的前景和挑战并存。中国是胃癌大国，巨大的临床需求促使中国学者开展自己的胃癌研究。中国医生经过这么多年的学习和积累，对临床研究设计、开展、质控等环节的掌握和运用已经达到国际水平。
更重要的是，中国有大量胃癌患者，积淀了海量的原始资源和疾病资料，合理使用这些资源将对未来的临床研究产生巨大影响。同时国家对新药研发有政策鼓励和支持，将大大提高临床研究速度。我相信，未来3～5年，中国胃癌临床研究会进一步缩小与全球顶尖的差距，甚至有可能走在世界前列。
刘天舒教授访谈：卡培他滨+奥沙利铂——XELOX方案用于局部晚期胃癌新辅助化疗
NEO-CLASSIC研究背景
刘天舒教授：NEO-CLASSIC研究构想建立在CLASSIC研究的基础之上。CLASSIC研究是胃癌辅助治疗领域的一项大型Ⅲ期随机临床试验，研究对象主要是中国和韩国的胃癌患者，在完成D2根治术后，随机接受XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）辅助化疗或观察随访。
CLASSIC研究证实，含卡培他滨的XELOX方案是一种有效的胃癌术后辅助化疗方案，然而对于耐受性较差的患者，辅助化疗的完成率较低。另一方面，业内开始对局部晚期胃癌的新辅助治疗表现出极大兴趣。在这样的背景下，我们设计了围手术期辅助化疗的NEO-CLASSIC研究，治疗方案为：术前XELOX方案化疗4个周期，随后进行D2胃癌根治术，术后再给予患者4个周期XELOX方案化疗。
NEO-CLASSIC研究是卡培他滨联合奥沙利铂化疗在局部晚期胃癌中的一次尝试，目前已经进行5年。这项研究的主要解决3个临床问题：第一、XELOX方案用于新辅助治疗阶段是否合适？第二、围手术期XELOX方案的疗效如何？第三、围手术期XELOX方案的安全性如何？
XELOX方案作为新辅助治疗，疗效、安全性令人满意
刘天舒教授：虽然病例数不大，但NEO-CLASSIC研究的试验设计还是比较严谨的，并由上海四家临床医学中心共同参与。该研究入组患者要求为局部晚期，即肿瘤分期T3/T4a且N+或胃癌可切除患者/任何cN+/cM0。患者入组时需进行腹腔镜探查，排除潜在的Ⅳ期患者。而临床实际治疗或其他类似研究并未将腹腔镜探查作为必要步骤，势必会涵盖一些分期较晚的患者。
NEO-CLASSIC研究的主要终点是术前新辅助XELOX方案化疗的客观缓解率（ORR），因此要求入组患者的胃周肿大淋巴结短径＞1.5 cm且无腹膜转移，才可进行评估。在研究开展过程中，我们发现入组并不容易，因为很多局部晚期患者的淋巴结未必符合要求。
2013年9月至2016年4月，NEO-CLASSIC研究共入组55例患者，54例接收手术治疗，1例拒绝。本研究显示了令人满意的R0切除率，但在接受手术的48位患者（6.3％）中有3位患者报道了pCR（ypT0N0M0）。与初始临床和病理分期比较显示，66.7％的患者（32/48）T分期降低，45.8％的患者（22/48）降低了N分期。
目前针对局部晚期胃癌患者的新辅助治疗有很多研究，说明这是一个普遍存在的问题。我们发现，初诊即为局部晚期的胃癌患者大概占全部的70%左右，比例非常高。这类患者单独手术疗效差强人意，需要围手术期的辅助治疗。无论是晚期胃癌还是术后辅助治疗，卡培他滨联合奥沙利铂都是安全性好、疗效可靠的方案。NEO-CLASSIC研究也表明，XELOX方案围手术期使用的疗效和安全性令人满意，可以推荐其用于术前新辅助治疗。
未来胃癌新辅助治疗何处何从，还需要注意几个问题：对于局部晚期患者，术前鉴别Ⅲ期或Ⅳ期尤为重要，是否每位患者都需要腹腔镜探查？这在临床研究和临床实践中都是难点。另一方面，化疗方案是否还有改进空间？2017年公布FLOT-4研究给胃癌化疗领域带来了很大冲击，该研究将紫杉类药物加入到新辅助化疗中，显示更强烈的化疗方案可以带来一定的PFS和OS获益。未来在卡培他滨联合奥沙利铂的XELOX方案基础上，再联用其他药物，可能是一个探索的方向。
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