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奈拉的舞台——李俏教授谈奈拉替尼的作用机制和强化辅助治疗优选人群

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/7/5 9:30:42  浏览量:12528

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编者按:因为抗HER2小分子TKI药物马来酸奈拉替尼不可逆的作用于泛HER家族,靶点多,作用效果强,抗耐药能力强,且在ExteNET研究中取得了极好的临床疗效数据。日前,中国国家药品监督管理局批准其用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗。2020 年的CSCO指南也强调了奈拉替尼的重要地位,对于高复发风险的HER2阳性乳腺癌,可以在曲妥珠单抗辅助治疗后序贯使用进行强化治疗,对降低患者复发风险,尤其是CNS转移风险有突出的疗效。《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院李俏教授从机制到临床,深入讲解奈拉替尼的机制和优选人群,试看奈拉的舞台究竟有多宽广。

《肿瘤瞭望》:奈拉替尼获批在中国上市,请您谈谈其在HER2阳性早期乳腺癌的治疗地位。
 
李俏教授:早期乳腺癌中HER2阳性患者约占20~30%,复发风险相对较高,其中约有30%以上的患者将会发展为晚期甚至死亡。虽然说目前抗HER2治疗已经有了长足进步,但在早期的患者中,我们仍需要对更高危的患者采取更强化的治疗。奈拉替尼在早期乳腺癌强化辅助治疗研究的数据表现不错,补充了部分早期高复发风险乳腺癌患者抗HER2强化辅助治疗的需求。
 
 
《肿瘤瞭望》:作为小分子抗HER2的TKI药物,奈拉替尼的作用机制有何独特之处?
 
李俏教授:小分子抗HER2的TKI药物的作用靶点与大分子单抗不同,与酪氨酸激酶作用靶点结合有可逆和不可逆两种状态。奈拉替尼是一种强效小分子抗HER2 TKI,属于不可逆的作用于泛HER家族的药物,作用靶点比较广泛,不仅仅可以抗HER2,也可以抑制于HER1和HER 4,从而阻止了 HER家族之间形成二聚体之后的下游传导通道,作用机制更强效。奈拉替尼的临床前研究及大规模临床研究均发现,对于曲妥珠单抗获得性耐药的肿瘤,奈拉替尼的疗效值得肯定。另外TKI药物分子量较小,可以穿过血脑屏障,所以对于脑转移的患者,奈拉替尼也有独特的效果。
 
 
《肿瘤瞭望》:对于早期乳腺癌,无论指南还是FDA批准的奈拉替尼适应症均为强化辅助治疗,请您谈谈如何筛选适合强化辅助治疗的人群?
 
李俏教授:奈拉替尼在早期乳腺癌强化辅助治疗应用的最强证据来自ExteNET研究,该研究在曲妥珠单抗标准治疗1年的基础上,再序贯奈拉替尼对比安慰剂1年的强化辅助治疗。结果显示,5年iDFS的绝对获益为2.5%,奈拉替尼组和安慰剂组分别为90.2%和87.7%(HR=0.95,P=0.0083),具有显著的统计学差异。同时许多亚组也值得关注,尤其是激素受体阳性亚组,5年iDFS分别为91.2%和86.8%(HR=0.60),绝对获益达到了4.6%,在早期乳腺癌的生存改善中十分明显。另外淋巴结阳性(≥4枚)的患者使用奈拉替尼iDFS获益更多,HR=0.67(0.46-0.96)。在使用时机方面,在结束曲妥珠单抗治疗后越早使用奈拉替尼可能获益越大,尤其是在完成曲妥珠单抗治疗一年、甚至半年之内使用的患者,获益可能更多。由于奈拉替尼可透过血脑屏障的机制,可以显著降低中枢神经系统复发转移的风险。因此,CSCO指南指出,对于激素受体阳性、阳性淋巴结较多以及其他高危因素的患者,建议使用奈拉替尼进行强化辅助治疗。
 
《肿瘤瞭望》:乳腺癌CNS(中枢神经系统)转移复发高风险人群也是奈拉替尼的重要强化辅助治疗人群,请您谈谈奈拉替尼对乳腺癌CNS转移的防控成果?
 
李俏教授:CNS转移是转移性乳腺癌患者生存面临的重大挑战,接近50%是HER2阳性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗为基础的治疗后发生CNS转移,属于易转移,难治疗的一种疾病。目前已有多项研究证明奈拉替尼对脑转移患者疗效显著。
 
ExteNET研究显示首次远处复发为CNS事件的,奈拉替尼vs安慰剂=16/1420例 vs 23/1420例,5年累计CNS发生率奈拉替尼vs安慰剂=1.30% vs 1.80%,证实奈拉替尼强化辅助治疗可以降低乳腺癌患者CNS转移的发生。NEfERT-T研究则针对初治HER2阳性乳腺癌患者使用奈拉替尼+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇一线治疗,虽然总人群中PFS无显著差别,但在脑转移的患者中,奈拉替尼组ORR率为100%,曲妥珠单抗组仅为33.3%,累积脑转移发生率也较低,只有10%,曲妥珠单抗组则达20%,说明奈拉替尼对预防CNS转移方面有较好的应用价值。NALA研究则探索了至少接受过二线治疗之后的患者的疗效,奈拉替尼+卡培他滨治疗组(NP组)较拉帕替尼+卡培他滨治疗组(LP组),脑转移患者的缓解率提高近一倍,为26% vs 15%。
 
专家简介
 
李俏
副主任医师、硕导
中国医学科学院肿瘤医院内科
北京协和医学临床医学八年制博士
2016年入选北京市优秀人才青年骨干计划
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常务委员
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员、内科专业委员会青年委员、免疫治疗专业委员会委员
全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事
兼任JCO中文版、《中华乳腺病杂志(电子版)》、《临床与病理杂志》中青年编委、《中国医学前沿杂志》审稿专家。

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


奈拉替尼

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