导读：近日，JCO杂志刊载了CheckMate 066研究的长期随访数据显示，纳武利尤单抗在BRAF野生型晚期黑色素瘤一线治疗中，5年OS率达到了39%，近四成患者可实现5年长期生存；且达到5年生存的患者中，有83%没有接受后续治疗。
CheckMate 066研究是一项随机双盲Ⅲ期研究，也是纳武利尤单抗在2015年获得FDA适应症批准的关键性研究。该研究在初治BRAF野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者中，评价纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次静脉注射，n=208）对比达卡巴嗪（1000mg/m2，每3周一次静脉注射，n=208）的疗效和安全性，研究的主要终点是总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）。
2019年2月发表于JAMA Oncol的文章报告了随访3年的数据显示，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的3年OS率分别为51.2%和21.6%，3年PFS率分别为32.2%和2.9%。近日，发表于J Clin Oncol的文章报告了随访5年的数据。
5年生存分析
共有291例死亡事件（纳武利尤单抗组126例；达卡巴嗪组165例），纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的中位OS分别为37.3个月（95%CI：25.4~51.6个月）和11.2个月（95%CI：9.6~13.0个月），5年OS率分别为39%和17%（HR=0.5；95%CI：0.40~0.63；P＜0.0001），纳武利尤单抗组的平均生存时间（34.8个月；95%CI：31.5~38.1）较达卡巴嗪组（20.5个月；95%CI：17.6~23.4个月）延长14.3个月（95%Cl：9.9-18.7个月）。
共有307例进展（或死亡）事件（纳武利尤单抗组136例；达卡巴嗪组171例），纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的中位PFS分别为5.1个月（95%CI：3.5~12.2个月）和2.2个月（95%CI：2.1~2.5个月），5年PFS率分别为28%和3%（HR=0.4；95%CI：0.33~0.54；P＜0.0001）。
亚组生存分析
在LDH正常患者（n=244）中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的5年OS率分别为48%和24%；LDH＞ULN的患者（n=153）则分别为27%和7%。在PD-L1＜5%（n=243）患者中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的5年OS率分别为34%和20%；PD-L1≥5%的患者（n=120）则分别为52%和17%。
在LDH正常患者中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的5年PFS率分别为32%和4%；LDH＞ULN的患者则分别为21%和0%。在PD-L1＜5%的患者中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的5年PFS率分别为21%和3%，PD-L1≥5%的患者则分别为43%和4%。
肿瘤疗效评估
在所有患者中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的ORR分别为42%（89/210）和14%（30/208），达到客观缓解的中位时间分别为2.1个月（范围：1.2-26.7）和2.2个月（范围：1.8-12.9）；中位持续缓解时间（DOR）分别为未达到（95%CI：47.2~NR）和6个月（95%CI：3.9~30.4）。纳武利尤单抗组中有27例（30%）的缓解时间≥60个月；达卡巴嗪组中没有患者的缓解持续时间≥5年。
在随访5年的存活患者中，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的ORR分别为81%（63/78）和39%（13/33）。在未接受后续系统治疗的5年存活患者中，纳武利尤单抗的ORR为92%（48/52），其中CR率为56%（29/52），而达卡巴嗪仅有2例患者（均为CR）5年存活且未接受后续治疗。
纳武利尤单抗组的210例患者中有42例（20%）达到CR，其中37例（88%）存活5年；55%（26/47）的PR患者存活5年。总体来看，纳武利尤单抗组中CR、PR、SD和PD患者的5年OS率分别为84%、72%、27%和27%（图4B）。CR、PR和SD患者的5年PFS率分别为75%、67%和30%。
纳武利尤单抗组中有71例接受了包括伊匹木单抗在内的后续治疗，5年OS率分别为13%。达卡巴嗪组中有37例患者接受了包括纳武利尤单抗在内的后续治疗，5年OS率分别为38%；其中接受伊匹木单抗后续治疗患者的5年OS率为23%。
在5年分析时，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组分别有75例（36%）和30例（15%）患者仍然存活，并在继续随访。纳武利尤单抗组中有62例（83%）尚未接受后续治疗：17例（23%）仍在研究治疗中，45（60%）无治疗（未接受后续系统治疗的非研究治疗）。此外，5年分析时，纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组分别有55例和5例没有进展。其中纳武利尤单抗经治患者有96%尚未接受后续治疗（74%没有接受治疗，22%仍在接受研究治疗）。
安全性分析
此次长期随访的安全性分析与以前报告相似。纳武利尤单抗组和达卡巴嗪组的3/4级治疗相关不良事件发生率分别为分别有16%和18%；停药率分别为5%和2%。在接受治疗≥3年的患者中，纳武利尤单抗组42例患者中有21例（50%）在5年时报告了在3年分析中未报告的治疗相关不良事件；超过2%的患者报告的治疗相关不良事件为疲劳（n=3）、淀粉酶升高（n=2）、脂肪酶升高（n=2）和瘙痒（n=2）。在经历过纳武利尤单抗相关白癜风的患者中（n=34），ORR为71%，达卡巴嗪组中有1例名白癜风患者达到PR。自此前分析以来，两个治疗组均无治疗相关死亡。
此次5年分析结果证实了纳武利尤单抗相较于达卡巴嗪在所有终点都有显著的益处，并增加了支持纳武利尤单抗单药治疗长期生存的证据。生存与获得持久的缓解密切相关，即使没有后续的全身治疗，这种缓解也可以在停止治疗后维持。
参考文献：
[1]Paolo A. Ascierto， MD; Georgina V. Long， MBBS; Caroline Robert， MD; et al. Survival Outcomes in Patients With Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced Melanoma Treated With Nivolumab TherapyThree-Year Follow-up of a Randomized Phase 3 Trial.JAMA Oncol. 2019;5(2):187-194.
[2]Robert C， Long GV， Brady B， et al. Five-Year Outcomes With Nivolumab in Patients With Wild-Type BRAF Advanced Melanoma [published online ahead of print， 2020 Sep 30]. J Clin Oncol. 2020;JCO2000995. doi:10.1200/JCO.20.00995
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