免疫疗法作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，已经为患者带来令人印象深刻的生存获益；然而，随着免疫检查点抑制剂的一线使用的增加，耐药问题变得更加明显。在OncLive国际媒体采访中，佛罗里达大西洋大学副教授Edgardo Santos点评了免疫一线治疗转移性非小细胞肺癌的几项重要试验，并点明未来研究方向。
Edgardo Santos， MD， FACP
佛罗里达大西洋大学
III期KEYNOTE-189 (NCT02578680)是检验IV期NSCLC患者免疫治疗的最关键的试验之一。这项试验如何为晚期肺癌免疫治疗奠定了基础?
Santos：KEYNOTE-189是NSCLC免疫治疗的一个里程碑试验。在随后超过23个月的随访中，该研究仍然显示了阳性结果，研究数据有临床意义，包括总生存（OS）和无进展生存期（PFS）的数据。患者接受帕博利珠单抗联合顺铂或卡铂，随后帕博利珠单抗和培美曲塞维持治疗的耐受性很好。此外，试验的主要终点均为阳性。
双免疫方案在III期CheckMate-227试验(NCT02477826)中得到验证。你能谈谈这项研究的意义吗?
Santos：KEYNOTE-189表明，在化疗中加入免疫治疗可以改善OS，在此之后，一些临床试验在IV期肺癌患者获得有临床意义的结果。CheckMate-227研究了PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的组合方案，这是第一个相比化疗改善了OS的“无化疗”免疫联合方案。CheckMate-227为那些不想接受任何化疗的患者提供了一个单纯使用免疫疗法的选择。
CheckMate-227研究数据促使FDA于2020年5月批准纳武利尤单抗/伊匹木单抗用于PD-L1≥1%、EGFR/ALK阴性转移性NSCLC患者的一线治疗，影响了晚期肺癌的治疗范式。在CheckMate-227之前，我们只能在肿瘤PD-L1表达超过50%的晚期NSCLC患者中单用免疫治疗，对于PD-L1表达低于50%的患者，免疫必须联合化疗；现在基于CheckMate-227，我们可以对PD-L1表达低于50%的患者单独使用免疫疗法。
III期CheckMate-9LA试验(NCT03215706)将化疗加入了纳武利尤单抗/伊匹木单抗方案。这项研究的目的是什么?
Santos：CheckMate-9LA将双免疫与化疗联合是为了获得更好的结果。在本研究中，主要终点是OS，试验显示OS和PFS均为阳性结果。重要的是，通过在纳武利尤单抗/伊匹单抗组合基础上加入化疗，根据PD-L1表达水平对所有患者进行分层时，双免+化疗方案在所有亚组均获得阳性分析结果。
另一点需要注意，CheckMate-9LA研究中给予的化疗周期较少。与通常用于IV期NSCLC患者的4~6个周期经典铂类双药化疗计划不同，CheckMate-9LA的研究组使用了2个周期化疗，采取纳武利尤单抗/伊匹木单抗+ 2个周期化疗的方案，2个周期化疗结束后，患者继续单独使用纳武利尤单抗/伊匹木单抗。
此外，根据患者的肿瘤为腺癌或鳞状细胞癌，基于肿瘤组织学类型分配适当的化疗，因为组织学类型对选择化疗方案很重要。请谈一谈化疗免疫疗法的安全性。
Santos：CheckMate-9LA研究采用2周期短化疗联合双免的治疗模式，化疗每3周进行一次，因此第1次和第2次化疗之间有3周休息时间。这项研究没有报告警示信号(Red?Flags)，也没有观察到超出纳武利尤单抗、伊匹木单抗已知常见不良反应之外的毒性，这一点需要强调。
关于新型检查点抑制剂，目前正在进行哪些有趣的试验?
Santos：几项新药研究即将展开，一项III期研究正在IV期肺癌一线治疗中探索Sintilimab，该药似乎是有效的，正在等待OS数据。Cemiplimab-rwlc是另一种检查点抑制剂，获得显著的阳性结果，在PD-L1表达高于50%的患者中获得了长期的中位OS数据（今年2月，FDA批准PD-1抑制剂Cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50%、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者）。
请谈一谈未来的免疫研究方向。
Santos：我们现在正致力于克服免疫疗法的耐药性，病人接受一线免疫治疗疾病进展后怎么办？或许我们可以使用另一个免疫检查点抑制剂联合其他作用机制的药物，来克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。
京公网安备 11010502033352号