然而，HER2扩增水平、肿瘤特征（尤其是ER状态）或其他患者风险因素对治疗获益的程度和持续时间尚不清楚，且曲妥珠单抗存在一定的心脏毒性（尤其是与蒽环类联合）。日前，《柳叶刀-肿瘤学》发表了一项来自早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）的荟萃分析，评估了曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的长期获益和风险。

该荟萃分析共纳入了7项RCT（FinHER，NSABP B-31，NCCTG N9831，HERA，PACS 04，BCIRG 006，NOAH），在2000年2月至2005年12月共入组的13864例可手术的淋巴结阳性或阴性乳腺癌患者，收集患者基线特征、首次远处乳腺癌复发和任何既往局部区域复发或第二原发癌的日期和部位、死亡日期和可能原因等进行荟萃分析。主要结局为乳腺癌复发、乳腺癌死亡、无复发死亡、全因死亡。按年龄、淋巴结状态、ER状态、试验首次事件比值比（RRs）进行分层，对标准意向治疗进行对数秩分析。

Δ不同试验中曲妥珠单抗相较于对照组的复发风险

平均计划治疗时间为14.4个月，中位随访时间为10.7年（IQR 9.5-11.9）。与单独化疗相比，曲妥珠单抗+化疗患者的乳腺癌复发风险34%（RR 0.66，95%CI：0.62~0.71；P<0.0001），乳腺癌死亡风险降低33%（RR 0.67，95%CI：0.61-0.73；P<0.0001）。

与单独化疗相比，曲妥珠单抗+化疗患者的10年复发率降低9.0%（95%CI：7.4~10.7；P<0.0001），10年乳腺癌死亡率降低6.4%（95%CI：4.9-7.8；P<0.0001），全因死亡率降低6.5%（95%CI：5.0-8.0；P<0.0001），非复发死亡率无增加（绝对值为0.4%，95%CI：-0.3~-1.1；P=0.35）。

Δ曲妥珠单抗组与对照组相比：（A）10年累积复发风险（包括原发、对侧、远处）；（B）乳腺癌死亡；（C）非复发死亡；（D）全因死亡

随机化分组后，随着时间延长，曲妥珠单抗+化疗组和单独化疗组的乳腺癌复发率差距逐渐缩小：0-1年时复发风险降低47%（RR 0.53，99%CI：0.46~0.61）；2-4年时降低27%（RR 0.73，99%CI：0.62~0.85）；5-9年时降低20%（RR 0.80，99%CI：0.64~1.01）；≥10年的随访数据较少。

在临床病理特征方面，无论患者特征和肿瘤特征（包括ER状态）如何，复发率的减少比例相似。肿瘤风险越高，5年复发的绝对减少率越大，比如N0疾病患者的复发率降低5.7%（95%CI：3.1~8.3），N1-3疾病降低6.8%（95%CI：4.7~9.0），N4+疾病降低10.7%（95%CI：7.7~13.6）。

Δ根据淋巴结状态的累积复发风险

总结：这项荟萃分析证实，对于早期HER2阳性乳腺癌患者，在辅助化疗的基础上增加1年曲妥珠单抗治疗，可将乳腺癌复发和死亡率降低三分之一，且复发和死亡风险降低比例不受任何大小的肿瘤或患者特征的影响。由于基于蒽环类和紫杉烷的最佳化疗方案也可将乳腺癌死亡率降低约三分之一（无论HER2状态或其他特征如何），因此与不接受曲妥珠单抗或化疗相比，化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌或可将乳腺癌死亡风险降低约50%。