背景：我们比较了在I-SPY 2试验(NCT01042379)中，接受新辅助化疗(NAC)的高危HR阳性/HER2阴性乳腺癌(HR+/HER2-)和三阴性乳腺癌(TNBC)中ctDNA动力学的预测和预后价值。据我们所知，这是乳腺癌新辅助治疗中最大规模的ctDNA研究。

 

方法：采集106例HR+/HER2-和97例TNBC患者在治疗前(T0)、治疗期间(T1为治疗第3周，T2为治疗第12周)和NAC后(T3为治疗第24周)的血样。血浆样本(n=734)采用基于肿瘤的个体化mPCR-NGS ctDNA检测(SignateraTM)进行分析。这些患者都是MammaPrint术后复发的高危患者，他们接受了以紫杉类为基础的治疗+/-实验性治疗，序贯蒽环类药物。中位随访时间为3年(0.5至6.5)。检测不同时间点的ctDNA动态和状态的预测和预后价值。我们的分析是探索性的，不考虑其他生物标志物。

 

结果：TNBC治疗前的ctDNA阳性率(Fisher p<0.0001)和水平(平均肿瘤分子数/mL，MTM/mL，t检验P=0.0062)显著高于高危HR+/HER2-(90.7% vs 66.0%，14.7 vs 5.5 MTM/mL)。治疗期间(NAC治疗3周和12周)的早期和晚期ctDNA清除可预测TNBC的病理完全缓解(pCR)和0-III级残余癌症负荷(RCB)，但不能在HR+/HER2-中不能预测(见下表)。在这两种亚型中：（1）除治疗前之外，ctDNA在所有时间点（P<0.05）都是影响无远处复发生存（DRFS）的显著负预后因素；（2）所有获得pCR的患者在NAC后均为ctDNA阴性；（3）在无反应的患者中，NAC后ctDNA阴性与DRFS改善有关。

 

 

结论：不同亚型（HR+/HER2-与TNBC）乳腺癌中ctDNA对pCR和RCB的预测价值不同，但观察到的预后价值相似。在TNBC中，3周时ctDNA的早期清除是对NAC有良好反应的重要预测因素。与NAC后ctDNA阳性的患者相比，两种亚型的ctDNA阴性状态与DRFS的改善相关，即使是有残留癌症的患者（无pCR或RCB-II/III）。这些发现可以为未来研究的设计提供参考，以证明ctDNA在治疗环境中的效用。

 

 

这是目前乳腺癌新辅助治疗ctDNA液体活检研究领域的最大样本研究，总共入组超过200例。研究人员在几乎每个患者新辅助治疗前、治疗中及治疗后的4个不同时间点，采用高灵敏的、个体化的mPCR-NGS进行ctDNA检测，并分析与患者的新辅助化疗疗效及无远处转移生存（DRFS）的相关性。

 

在新辅助治疗的疗效评价方面，首先，与既往的大多数研究结果相似，ctDNA是TNBC新辅助治疗能否达到pCR的显著预测因子，而对预测HR+/HER2-乳腺癌并不显著，主要由于TNBC具有高侵袭性和高血行转移特征（从治疗前TNBC和HR+/HER2-的ctDNA阳性率分别为90.7%和66.0%也可说明），更适合进行循环液体活检评价，而且HR+/HER2-乳腺癌的pCR率一般比较低。遗憾的是，该研究没有进一步分析ctDNA负荷的动态变化，只是给出转阴与否，无法反映ctDNA的变化趋势是否可用于预测新辅助疗效。其次，该研究没有将ctDNA与传统评效工具，如超声、MRI等影像学方法进行比较。我们团队于2020年发表在JCO Precision Oncology杂志的研究则较全面的分析了ctDNA动态变化，并与超声进行对比。

 

在DRFS生存预后方面，首先，ctDNA在启动新辅助治疗后的所有时间点（T1-T3）均显示为DRFS的显著预后因素，但研究没有进一步给出每个时间点的ctDNA阳性比例。其次，所有获得pCR的患者在新辅助治疗后均为ctDNA阴性，但是可以进一步增加术后血液学监测，把ctDNA阴转阳的患者筛选出来，因为这部分患者可能是复发高危人群。我们团队的既往研究和正在进行中的研究，都对高危患者进行术后长达五年的动态ctDNA监测。第三，该研究中，在无反应的患者中，新辅助治疗后ctDNA阴性也与DRFS改善有关，这部分患者的基线ctDNA并未知，因为有些全程保持ctDNA阴性的患者本身预后就比较好。我们在临床实践中可以看到，一些化生性的TNBC，虽然对新辅助化疗反应不佳，但如果ctDNA为阴性则术后复发风险明显较低。这提示我们，有些患者在新辅助后的局部肿瘤负荷没有反应，但如果能保持或转为循环肿瘤负荷阴性，意味着肿瘤负荷主要在局部，也能预示较低的全身转移风险。我们正在进行的一项400多例早期乳腺癌患者的真实世界研究，将分析不同时间点ctDNA检测结果是否可做为患者的疗效预测和预后因素，或将进一步解答这些问题。

 

总的来说，ctDNA作为早期乳腺癌患者的疗效及预后判断方法，已被越来越多的研究证实其价值。相信随着研究的不断深入，日益精准的ctDNA检测技术将成为早期乳腺癌患者疗效判断及复发风险监测强有力的新工具。

 

专家简介

 

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刘强

 

教授，主任医师，研究员，博士生导师

 

中山大学孙逸仙纪念医院外科主任

 

逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任

 

中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业

 

新加坡国立大学医学院外科博士

 

回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师

 

ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员

 

亚洲乳腺癌协作组成员

 

中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

 

广东省医学会乳腺病分会主任委员

 

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员