ADM和IFO是晚期软组织肉瘤化疗的基石药物，吉西他滨、紫杉醇和DTIC/TMZ可能对其中某些亚型更为敏感，但是总体数十年间化疗药物没有大的突破。近年来新药艾立布林和曲贝替定的获批也并未明显提升有效率，探索新的化疗联合方案成为了一大热点。笔者总结了今年ASCO会议在肉瘤领域中关于化疗联合方案的相关研究一共7项，分享如下：

 

 

Prexasertib（PRX）是一种CHK1抑制剂，可阻止DNA修复导致有丝分裂停滞，可增强DNA损伤，增强化疗活性。临床前模型中显示出肉瘤对CHK1抑制的易感性。该研究使用PRX联合伊立替康（irino），主要研究对象为结缔组织增生性小圆细胞瘤（DSRCT）和横纹肌肉瘤（RMS）这两个主要发生于儿童、青少年和年轻成年人的侵袭性肉瘤。

 

入组患者为年龄≥12个月的复发或难治性DSRCT或RMS。允许患者既往接受过任何线数治疗，包括伊立替康。剂量水平1：PRX 80 mg/m² d1，伊立替康20 mg/m²持续10天。剂量水平2和2A：PRX 105或150 mg/m²（＞21岁或≤21岁）d1，伊立替康20 mg/m2持续10天（level 2）或5天（level 2A）。21天为一周期。

 

共纳入21例患者（DSRCT 19例；RMS 2例）。2期推荐剂量（RP2D）为剂量水平2A。最常见的不良事件为中性粒细胞减少（48%）、恶心（48%）和疲劳（52%）。在16例患者中，6例达到PR，其中 5例既往接受过伊立替康治疗。中位治疗周期数（范围）为7（2-26）。2例接受RP2D治疗的RMS患者的最佳疗效为SD。RP2D的估计ORR为23%，有3例患者在低于RP2D剂量下达PR，总体有效率（n=19）为32%。

 

 

 

晚期LPS和LMS是软组织肉瘤中最常见的两种组织学，治疗选择有限。与达卡巴嗪相比，接受艾立布林治疗的患者（pts）的总生存期（OS）有所改善，但客观缓解率（ORR）仅为4%。早期对多靶点抗血管生成抑制剂仑伐替尼的研究显示，仑伐替尼对肉瘤患者有效。该研究假设L+E可以增强晚期LMS和LPS的治疗效果。

 

LEADER是一项针对接受不超过2线全身化疗的晚期成人LMS和LPS患者的单臂Ib/II期研究（NCT03526679）。已报告Ib期部分（起始剂量：L 18mg/d，E 1.1mg/m²）确定的推荐2期剂量（RP2D）为每21天L 14mg/d和E 1.1mg/m² D1、D8。本次报告II期部分数据。

 

截至2021年11月15日，30名患者（F/M 20/10）接受了至少一个周期的L+E治疗；21例为LMS（9例为子宫型，12例为非子宫型），9例为LPS（5例为去分化型，2例为粘液样圆形细胞，2例为多形性）。入组前接受治疗的中位线数为1（范围0-3）。RECIST 1.1评估的ORR为20%（6/30）（95%CI：10-53%）；每天接受18mg仑伐替尼（2/6）和14mg仑伐替尼（4/26）的ORR没有显著差异（P=0.23）。中位随访时间为20.1个月后，中位PFS为8.56个月（95%CI：4.40-NR），6个月PFS率为59%。LMS（8.56个月，95%CI：4.17-NR）和LPS（11.36个月，95%CI：4.4-NR）的中位PFS没有显著差异（P=0.73）。中位OS为26.2个月（95%CI：21.4-NR），12个月OS率为89%，但LPS患者的OS明显更差（HR 3.5，P=0.04）。

 

 

从现有研究结果看，L+E对晚期LMS和LPS显示出良好的疗效。14mg的L组（与18mg组相比）有更好的AE曲线，且不影响疗效。未来的随机研究将进一步证实联合用药的疗效。

 

 

临床前LMS模型中，微管聚合抑制剂unesbulin可增强达卡巴嗪（DTIC）的活性（Jernigan F， et al. Mol Cancer Ther. 2021;20:1846–1857）。在这项单臂、开放标签、1b期临床试验中，晚期LMS患者每周两次（BIW）口服200、300或400mg的unesbulin，并每21天静脉注射1000mg/m²的达卡巴嗪。

 

至2022年1月6日数据截止，已有29名LMS患者接受了治疗。既往治疗中位数为3（范围1-6）。在27例可评估患者中，12例为非子宫型，15例为子宫LMS。通过TITE-CRM确定unesbulin的MTD/RP2D为300mg BIW，达卡巴嗪为每21天静脉注射1000mg/m²。在RP2D治疗下，最常见的治疗相关不良事件为疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。在ITT人群中，总有效率（ORR）为18.2%，疾病控制率（DCR）（DCR=CR+PR+12周时SD）为58.6%。在300 mg剂量水平（即RP2D）下，ORR为19%（4/21），DCR为51.5%。患者中位治疗周期为4（范围1-12）。

 

 

该研究结果表明，Unesbulin 300mg BIW联合达卡巴嗪1000mg/m²每21天的耐受性良好，在经过多线治疗的晚期LMS患者群体中显示出良好的疗效。计划进行一项随机、安慰剂对照的2/3期试验。

 

 

在III期试验中，GD作为一线治疗晚期STS患者时，对阿霉素的反应和生存率相似。在临床前或临床研究中，G和D均证明与PD-1阻断剂具有协同作用。

 

该I/II期研究给予：G（900 mg/m²）d1，8，D（75 mg/m²）d8，21天为一周期*6周期。从第2周期加入R（210-375mg） d1，q21d维持治疗。第一阶段的主要终点是确定R+GD的推荐第二阶段剂量（RP2D）。次要终点包括描述安全性、通过RECIST 1.1评估最佳总有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存率（PFS）。

 

共有13名患者接受了治疗。组织学包括平滑肌肉瘤（6）、未分化多形性肉瘤（2）、去分化脂肪肉瘤（2）、多形性脂肪肉瘤（1）、血管肉瘤（1）和黏液纤维肉瘤（1）。下表按降序列出了发生率≥20%的治疗相关不良事件（TRAEs）。G3肾盂肾炎唯一观察到的剂量限制性毒性。一例患者（G3升高的AST/ALT）需要皮质类固醇干预并停止研究治疗。RP2D被确定为375 mg R加GD。R的低剂量和高剂量组的ORR分别为17%（1/6；95%CI：1-64%）和50%（3/6；95%CI：19-81%）。DCR为100%（6/6；95%CI：52-100%）和83%（5/6；95%CI：36-99%）。24周PFS发生率分别为60%（95%CI:29-100%）和44%（95%CI:17-100%）。

 

该研究结果表明R+GD的总体安全、耐受性良好，II期研究正在进行中。

 

 

 

INT230-6是一种新型的肿瘤内注射药物（IT），具有双重抗癌机制（杀伤肿瘤细胞，同时刺激抗原提呈和T细胞募集）。该药物由一种能增强药物在肿瘤中弥散的双亲体将顺铂（CIS）和长春花碱（VIN）调配在一起，并通过注射被动弥散到整个瘤体中。在新辅助治疗中，单次注射可导致95%以上的肿瘤坏死，并募集TIL。临床前模型显示联合CTLA-4单抗有协同作用。

 

该研究根据肿瘤长径制定INT230-6剂量，与需要注射的总体积按比例给药。随机分成单药组INT230-6每2周注射一次*5次，以后每9周一次，或联合组同时给予IPI 3mg/kg Q3W *4次。治疗前和d28行注射部位的活检以分析免疫情况。

 

入组了22名患者按1:1接受治疗，平均既往接受过3次全身治疗，共有178次影像学引导的INT230-6注射（107次用于深部肿瘤），剂量范围为5-242 mL（121mg CIS，24.2mg VIN，剂量远超常规静注剂量）。PK分析显示，95%以上的药物残留在肿瘤中。单药组中最常见（＞25%）的相关不良事件（AE）中为疼痛（80%）、食欲下降（40%）、恶心（40%）、贫血（30%）、疲劳（30%）和呕吐（30%），G3发生率为30%。与IPI联合用药的耐受性相似。RECIST标准未观察到明显临床获益，但配对活检显示增殖的肿瘤细胞减少，T细胞浸润增加。可评估的INT230-6受试者（n=9）的首次评效的疾控率为56%，IPI组合（n=5）为80%。预计1年OS率联合组为88%，单药组为60%。该联合治疗拟在全球开展III期临床研究。

 

 

低剂量阿霉素、吉西他滨和多西他赛的联合治疗在晚期软组织肉瘤患者中毒性相对较低，该研究拟加入nivolumab观察其协同效应。

 

治疗计划：吉西他滨 d1，8（600mg/m²，最多：1000 mg）、阿霉素d1，8（18 mg/m²；最多：32 mg）、多西他赛d1，8（25 mg/m²；最大：42 mg）和纳武单抗d1（240 mg）。如果毒性等级＜1，每三周重复一次。结果：共入组43人，包括平滑肌肉瘤（n=15）、多形性肉瘤（n=4）、滑膜肉瘤（n=4）、脂肪肉瘤（n=3）、骨肉瘤（n=3）和其他（n=10），均至少完成了一个治疗周期，总体最佳疗效评价为：2例CR（手术后证实病理CR），6例PR，30例SD，5例PD。疾病控制率（CR+PR+SD）为88.4%。中位PFS＞4.6（范围：1-27）个月；4个月PFS率为60%. 中位OS为6.2m，4个月OS率为74%。接受过前线治疗患者的中位PFS为2个月（范围：1-14）。最常见的3/4级TRAEs包括疲劳（13例）、恶心（9例）、中性粒细胞减少（8例）、血小板减少（6例）、贫血（6例）。

 

该研究结果表明，使用低剂量化疗与免疫检查点抑制剂相结合时，可能具有协同作用。

 

 

NCI 10250方案的相关结果：替莫唑胺和奥拉帕利治疗晚期子宫平滑肌肉瘤的II期研究

 

10511研究：部分肉瘤是在遗传性癌症易感综合征的背景下发展而来。本回顾性研究旨在描述肉瘤患者的临床基因特征，并确定致病性/可能致病性胚系变异（PGV/LPGV）的患病率。

 

在回顾研究的15年间，有116例肉瘤患者接受了基因评估。这些患者多数有多发恶性肿瘤的个人病史（n=69，59.4%）、一级亲属（FDR）患有恶性肿瘤（n=67，57.7%）和诊断时较年轻（年龄≤18，n=18，15.5%）。48例（41.4%）患者既往有多种恶性肿瘤史且一级亲属有恶性肿瘤史。8例（6.9%）患者的一级亲属有肉瘤病史。在110名接受胚系检测的患者中，53名（48.2%）患者存在致病性/可能致病性胚系变异（PGV/LPGV）。下表中列出了已识别的胚系变异和频率。

 

 

在这项多中心研究中，大约一半接受癌症基因检测的肉瘤患者具有与癌症遗传易感性相关的PGV/LPGV。但没有明确的胚系变异阳性预测因子。该研究观察到的致病性胚系变异的高患病率，进一步强调了在所有肉瘤患者中进行胚系突变的患病率和预测因素研究。

 

11509研究：既往发现子宫来源的平滑肌肉瘤uLMS中有18-25%存在同源重组（HR）DNA修复基因的致病性突变。去年ASCO会议已经报道奥拉帕利+TMZ（O+T）治疗这部分的ORR 27%，mPFS为6.9个月（Ingham M.et al.ASCO，2021：#11506）。本研究通过全外显子组测序（WES）、RNAseq的SLFN11/MGMT表达和RAD51病灶形成（功能分析）来评估先前临床研究的疗效与HR基因改变之间的关系。

 

研究结果发现，PALB2和RAD51B Hd患者的PFS最长。拟行O+T与研究者选择的随机3期试验。

 

 

1、一线化疗研究：目前阿霉素和IFO的一线化疗地位被挑战，但未被撼动。本次ASCO会议上的一线治疗研究仅有摘要11516研究，使用GD方案联合PD-1单抗，在PD-1高剂量组中，看到50%的有效率，但样本量太少，需要等待2期临床研究。

 

2、后线化疗研究：摘要11503，11506，11507，11515，11518均是尝试后线治疗，其中11503和11507从机制上看基本都是化疗药物的联合，11503中的CHK抑制剂针对细胞周期检查点激酶1，与CDK抑制剂类似，11507中的微管聚合抑制剂unesbulin与艾立布林的作用机制类似，但unesbulin为口服制剂，更为方便，将来也可以考虑与口服TMZ联合；11506是艾立布林联合仑伐替尼的临床研究，这前三项研究的有效率均为20%左右，未达到明显突破；11515和11518都是化疗联合免疫治疗的研究，但是笔者更看好11515中的新型化疗药物，杀伤肿瘤的同时激活特异性免疫，11518联合的药物太多，具体作用机制或者化疗调动免疫的机制并未阐明，且副反应也较大。

 

3、基因检测对于治疗的选择：摘要10511和11509研究主要集中于对胚系突变和HR损伤通路的检测来指导临床治疗的选择，基因检测可能是在化疗时代治疗策略的一个有力补充。

 

 

斯璐 教授

 

北京大学肿瘤医院

 

主任医师，博士生导师，教授

 

黑色素瘤与肉瘤内科副主任

 

《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人

 

《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人

 

国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会副主任委员

 

CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员

 

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

 

北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员

 

CSCO肉瘤专委会委员

 

CSCO免疫治疗专委会常委

 

长期从事肿瘤内科、特别是黑色素瘤和肉瘤，骨、脑转移瘤的临床和转化医学研究。发表SCI论文50余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，总影响因子近300分，单篇最高他引次数超400次，在全球ASCO会议、ESMO Asia等国际会议多次做口头报告。参编著作4部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。

 

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