编者按：胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一，其中约有12%-20%的胃癌患者存在HER2过表达或基因扩增¹。HER2阳性胃癌恶性程度高、预后较差，曾经，在曲妥珠单抗耐药以后多以化疗为主，临床可选择的手段较少。如今，伴随抗体偶联药物（ADC）的兴起，其以兼具单抗药物的高度靶向性和细胞毒药物的强大杀伤作用为HER2阳性胃癌后线治疗带来新的希望。未来，ADC百花齐放，临床研究从后线到前线稳扎稳打，将在抗击HER2阳性胃癌的战争中，平定风波。

 

精准治疗时代，HER2是胃癌治疗的重要靶点。十余年前，ToGA研究确立了HER2阳性胃癌一线抗HER2治疗的基石地位²。但一线抗HER2治疗进展后，二线及其后的抗HER2治疗并未显示出明显的优势，直至DESTINY-Gastric01研究横空出世，从此引领着ADC类药物在胃癌抗HER2领域大刀阔斧地前行。

 

ADC是由单克隆抗体与细胞毒载药通过共价结合而成的新型药物，兼具“靶向”和“细胞毒”作用，被誉为“魔法子弹”。ADC的靶向作用源自抗体部分，根据选取的靶点是否具有活性，其抗体部分也会发挥相应的抗体依赖细胞介导毒性（ADCC）；细胞毒作用部分则根据不同的载药平台技术选取不同的载药，减少耐药的发生；连接子部分是ADC的核心，初代的ADC连接子不可断裂，新一代的ADC连接子可在血液中保持稳定，在进入肿瘤细胞或在肿瘤细胞微环境中裂解释放载药，发挥细胞毒作用和“旁观者效应”，从而起到强大的肿瘤杀伤作用。

 

目前获批应用于胃癌领域的ADC主要有T-DXd和RC48，其他ADC如ARX788、MRG002、SYD985等的临床研究也在如火如荼的开展。

 

 

T-DM1由曲妥珠单抗与微管抑制剂Emtansine通过不可裂解连接子共价结合而成。多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究GATSBY显示⁴，对于一线治疗失败后的HER2阳性转移性胃癌患者，T-DM1较紫杉醇未能改善患者中位生存期（mOS：7.9个月vs 8.6个月，P=0.86）和中位无进展生存期（mPFS：2.7个月vs 2.9个月，P=0.31），此外，在胃癌的临床前模型中也观察到了对T-DM1的原发性和获得性耐药，T-DM1在胃癌的应用仍需探索。

 

 

维迪西妥单抗（RC48）由人源化赫妥珠单抗与微管蛋白抑制剂甲基澳瑞他汀（MMAE）通过可裂解二肽连接子共价组成。在Ⅰ期临床试验（NCT02881190）中，RC48对包括HER2阳性胃癌在内的实体瘤显示了良好的抗肿瘤活性，ORR为21%，DCR为49.1%⁵。在单臂Ⅱ期C008研究（NCT03556345）中，对于既往接受二线及以上治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，RC48三线及以上应用取得了24.8%的ORR，mPFS为4.1个月，mOS为7.9个月⁶。基于上述研究进展，RC48于2021年获得了我国药品监督管理局（NMPA）附条件上市，获准用于至少接受过2种系统治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的治疗。其III期确证性研究C007研究（NCT04714190）正在进行中。

 

 

ARX788是由曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂Amberstatin（AS269）通过不可裂解的非天然氨基酸连接子定点偶联。基于Ib期临床研究数据初步结果⁷，2021年3月，美国FDA授予ARX788孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食管结合部癌。与之类似，MRG002作为一款由糖链修饰曲妥珠单抗与vc-MMAE平台偶联而成的ADC，也通过对于HER2阳性实体瘤患者后线治疗的的Ⅰ期临床研究（NCT04941339）⁸，于2022年8月，获得美国FDA孤儿药资格认证，用于治疗胃癌及胃食管结合部腺癌。

 

此外还有多种ADC已经进入临床阶段。科伦博泰的A166的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03602079）正在招募晚期实体瘤患者，结果尚未披露；东曜药业的TAA013的Ⅲ期临床试验入组已结束，正在接受随访；辉瑞的PF-06804103Ⅰ期研究（NCT03284723）⁹、Byongdis B.V.的SYD985Ⅰ期研究（NCT02277717）均已完成，初见山水¹⁰。此外，还有诸如ZW49、MEDI4276、ALT-P7等一系列新型ADC也在研发途中，将为HER2阳性胃癌患者带来更多选择。

 

 

T-DXd是由与曲妥珠单抗相同序列的人源化抗HER2 IgG1抗体和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康衍生物DXd通过可裂解的连接子共价结合而成的新型ADC。T-DXd的抗体部分可阻断HER2同源异源二聚化，阻断下游信号转导通路的激活，从而阻断肿瘤细胞生长、增殖、分化和迁移。细胞毒载荷DXd抗肿瘤效力是伊立替康的活性代谢产物（SN-38）的10倍，与传统化疗药物不存在交叉耐药。连接子为亲水的四肽连接子，亲水特性保证了药物结构在血液循环的中的稳定性，降低毒副作用；而在肿瘤细胞内部则会被溶酶体酶特异性剪切，释放有效载荷；肿瘤细胞凋亡后，有效载荷透过细胞膜，从而对周围肿瘤细胞产生“旁观者效应”。

 

机制的优势决定了药物的临床效果。Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究显示，对于日韩晚期HER2阳性胃癌患者，在三线及以后应用T-DXd治疗，客观缓解率（ORR）高达51.3%，OS长达12.5个月，突破一年³。基于该研究结果，2020年9月，T-DXd在日本获批用于三线及以上HER2阳性晚期胃癌，成为全球首个在HER2阳性晚期胃癌获批的ADC；2021年1月，FDA批准T-DXd用于二线及以后的HER2阳性晚期胃癌。Ⅱ期DESTINY-Gastric02研究中，对于欧美晚期HER2阳性患者，使用T-DXd二线治疗，独立中心审查委员会（ICR）确认的ORR为41.8%，mPFS为5.6个月，mOS达到12.1个月¹¹。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02的研究结果，T-DXd在EMA获批用于二线及以上HER2阳性晚期胃癌患者。

 

T-DXd前进的脚步从未停止，Ⅱ期DESTINY-Gastric06研究（NCT04989816）作为DESTINY-Gastric01研究的中国桥接试验正在进行；III期DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）进一步探索T-DXd的二线应用；Ib/Ⅱ期DESTINY-Gastric03研究（NCT04379596）已经进军一线，探寻T-DXd联合化疗及PD-1一线治疗晚期HER2阳性胃癌的可行性。此外，DESTINY-Gastric01研究的探索性队列中也初步显示了T-DXd后线治疗对HER2低表达胃癌患者带来了生存获益，即将重新定义胃癌的抗HER2治疗边界¹²。

 

综上，随着ADC的设计理念不断进步，临床研究不断发展与完善，越来越来多的ADC正在不断加入到针对胃癌的抗HER2治疗大军中。尤其是在T-DXd（日本、美国、欧盟）和RC48（中国）已经获批的背景下，为ADC的不断开拓树立的风向标。从后线到前线，从传统的HER2阳性到HER2低表达，愈加丰富的ADC品类在改写HER2阳性胃癌治疗格局的同时，也在不断拓宽抗HER2治疗的边界。未来，在这场抗击HER2阳性胃癌的战争中，期待更多临床研究数据的公布，助力平定胃癌治疗的风波。

 

本文仅供医疗卫生专业人士参考

 

参考文献

 

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