PARP抑制剂改变了复发性卵巢癌患者的治疗。近期的一些临床试验获得了长期亚组分析的总生存期（OS）数据，这些数据令人担心PARP抑制剂在具有某些分子特征的肿瘤中的应用。“去年美国FDA撤销了一些药物的适应症，包括尼拉帕利用于非BRCA突变复发性卵巢癌二线维持治疗的适应症，这使全球临床医生对PARP抑制剂在这类患者中的疗效产生不确定感，其对临床的影响是使用PARP抑制剂治疗患者时缺乏信心，”来自皇家马斯登NHS信托基金、英国伦敦癌症研究所Susana Banerjee说。她也是于巴塞罗那举行的2023年ESMO妇科癌症大会的科学联合主席。她认为，2023年ESMO妇科癌症大会公布的3项卵巢癌患者III期研究中令人鼓舞的长期数据表明，PARP抑制剂治疗可为患者带来持续获益。

 

 

PAOLA1/ENGOT-ov25试验发布了一项事后分析，研究人员在接受贝伐珠单抗（15 mg/kg q3w，持续15个月）联合奥拉帕利（300 mg bid，持续24个月）或联合安慰剂维持治疗的患者中，基于临床风险和同源重组缺陷（HRD）状态评估了5年OS（摘要号32O）。研究人员将患者的临床风险分类为高风险（接受过手术且并有残留病灶或接受了新辅助化疗的III期患者；或IV期患者）和低风险（既往接受手术且无残留病灶的III期患者）。

 

537例患者被随机分配接受奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗，269例患者接受安慰剂+贝伐珠单抗治疗。研究结果显示，与安慰剂组相比，贝伐珠单抗联合奥拉帕利提高了高风险患者（38.5%vs.35.3%；HR=0.93）和低风险患者（72.7%vs.58.3%;HR=0.66）的5年OS率，OS改善在HRD阳性和BRCA突变卵巢癌患者中很明显。贝伐珠单抗联合奥拉帕利在HRD+低风险患者中的5年OS率高达88.3%。本试验未在HRD阴性患者中观察到OS获益。

 

图1.PAOLA1/ENGOT-ov25试验不同临床风险患者的5年总生存数据（ESMO妇科癌症大会2023，摘要号32O）

 

 

265例接受以铂类为基础的化疗达到完全/部分缓解的中国复发性卵巢癌患者(2∶1)被随机分配接受尼拉帕利(177例)或安慰剂(88例)治疗。研究人员进行了一项临时期中OS分析，结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，尼拉帕利与安慰剂相比有良好的OS获益趋势（HR=0.692；95%CI:0.447-1.072）（摘要35O）。尼拉帕利与安慰剂相比在生殖细胞系BRCA突变人群（HR=0.882；95%CI:0.391~1.990）和无生殖细胞系BRCA突变人群（HR=0.624；95%CI:0.368~1.056）中均有获益。需要指出的是，研究针对安慰剂组后续的PARP抑制剂使用情况进行了校正。

 

 

PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012研究的长期分析探索了一线铂类治疗有效后复发风险高的新诊断晚期卵巢癌患者接受尼拉帕利维持治疗的情况（摘要号33O）。患者2:1随机分组接受尼拉帕利或安慰剂治疗，每日1次。中位随访时间为3.5年，尼拉帕利和安慰剂在HRD阳性人群中的4年PFS率估计值分别为38%和17%，在ITT人群中分别为24%和14%。2年时无死亡或疾病进展的患者在4年时仍无疾病进展或存活的概率高。这项研究继续证明尼拉帕利的长期疗效，然而在HRD阴性患者中，尼拉帕利的临床获益有多少，这是需要直接回答的问题。

 

未来，改善PARP抑制剂的应用需要进一步确定能从中获益的卵巢癌患者，比如BRCA突变患者毫无疑问可以接受PARP抑制剂治疗，未来需要采用更敏感的检测技术，以指导基于HRD状态的治疗决策，可能还需要整合其他临床和生物学因素。Banerjee指出："我们还需要制定策略以优化PARP抑制剂的长期疗效，同时最大限度地减少严重副作用的发生，如骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。随着在一线治疗中接受PARP抑制剂的患者数量的增加，在疾病复发阶段PARP抑制剂维持治疗的空间将变得更小。在这种情况下，抗体-药物偶联物可能是PARP抑制剂的有用替代方案，包括GLORIOSA（NCT05445778）和UP-NEXT（NCT05329545）试验正在进行中。”

 

参考文献

 

1.Lorusso D，et al.5-year(y)overall survival(OS)with maintenance olaparib(ola)plus bevacizumab(bev)by clinical risk in patients(pts)with newly diagnosed advanced ovarian cancer(AOC)in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial.ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023，Abstract 32O

 

2.Wu X，et al.Overall survival of niraparib with individualized starting dose as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer adjusted for subsequent PARPi use in placebo group:results from an ad hoc interim analysis for the phase 3 NORA study.ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023，Abstract 35O

 

3.Gonzalez Martin AJ，et al.PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study:long-term conditional PFS.ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023，Abstract 33O