2023年3月9日～11日，南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛召开，汇聚了乳腺癌治疗领域诸多进展。本次大会“刨根问底”环节，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授带来了《前哨淋巴结1-2枚阳性豁免腋清：Z0011和AMAROS是不是优秀的循证？》的讲课，对Z0011和AMAROS两项临床研究进行了解读，也为年轻医生的成长带来感悟，《肿瘤瞭望》整理如下。
编者按：2023年3月9日～11日，南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛召开，汇聚了乳腺癌治疗领域诸多进展。本次大会“刨根问底”环节，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授带来了《前哨淋巴结1-2枚阳性豁免腋清：Z0011和AMAROS是不是优秀的循证？》的讲课，对Z0011和AMAROS两项临床研究进行了解读，也为年轻医生的成长带来感悟，《肿瘤瞭望》整理如下。
△余科达教授
豁免腋窝淋巴结清扫（ALND）对提高乳腺癌患者的生活质量具有重要意义。余科达教授在讲课中首先对既往开展的相关研究进行了介绍：NSABP B-32研究证明了前哨淋巴结活检（SLN）阴性患者可以豁免ALND，IBCSG 23-01研究证实SLN 1-2枚微转移保乳患者不必行ALND。Z0011研究告诉我们，SLN 1-2枚宏转移保乳患者，可以豁免腋窝淋巴结清扫。AMAROS研究则证明了SLN 1-2枚宏转移患者，无论是行保乳手术还是全切手术，若术后行腋窝放疗，则可以豁免ALND。Z1071研究将进一步探讨cN1-2新辅助转为cN0患者的SLN可行性。
随后，余科达教授谈到，以上这些研究已经在临床中被广泛接受和应用，甚至有着过度应用的趋势，当我们看到以上循证医学证据的时候，我们要进一步探寻其中的循证级别。Z0011研究和AMAROS研究是区域淋巴结领域里程碑研究，因此，我们有必要对Z0011和AMAROS临床研究进行深度的探究和批判性的思考。
余科达教授首先对Z0011和AMAROS试验设计和研究结论进行了评价分析。Z0011研究和AMAROS研究入组的患者均为未经新辅助治疗的cT1-2N0M0的、前哨淋巴结活检1～2枚转移（含微转移和孤立肿瘤细胞转移）的浸润性乳腺癌患者。Z0011研究中一组患者实施ALND，另一组不进行任何操作，而AMAROS研究中一组患者实施ALND，另一组实施腋窝放疗（AxRT）。Z0011研究结果提示，符合入组条件的患者可以豁免腋清，不处理腋窝。AMAROS研究结果表明，可以通过放疗可豁免腋窝淋巴结清扫。
余科达教授提到，优秀的循证医学证据应符合以下标准：1、提出的假说合理；2、设定的终点能说明问题；3、统计预设客观科学；4、研究结果是否达到，是否前后一致。随后，针对这几条标准，余科达教授对Z0011研究和AMAROS研究进行了全面的分析。
Z0011研究
Z0011研究的终点设定为腋清组和仅前哨组的总生存（OS）率，腋清组5年OS率为80%，仅前哨组5年OS率不劣于75%，≤5%即认定为非劣效。然而在真实世界中，临床上两种药物或两种治疗手段的OS差异＞5%的情况微乎其微，这样的设定意味着无论临床上如何操作，其OS差异都达不到5%以上，以5%作为非劣标准过于宽松。过于宽松的标准导致该临床研究提前终止，未能达到预期入组样本数和死亡事件数，也从设定之初就预示着该试验似乎不会失败。虽然Z0011研究结果得到了大家的认可，但个人认为其在研究终点的设定上存在问题。
AMAROS研究
AMAROS研究的终点设计较Z0011更加客观，其终点为5年腋窝复发率（腋下/锁骨下/内乳，但不包含锁骨上淋巴结复发）。研究预设放疗组较腋清组的腋窝复发率＜2%（腋清组2%，放疗组不超过4%，相差小于2%），而该预设在统计学上的HR非劣边界为2，远超常规设计的1.1～1.4。
AMAROS研究最终结果显示，清扫组和放疗组5年腋窝复发率分别为0.43%和1.19%，虽远低于试验预设，但事实上放疗组的复发率是清扫组的2～3倍。此外，尽管预设的非劣边界高达2，但该研究最终的HR可信区间为0～5.27，远大于2，所以该研究的主要终点“腋窝复发率”失败了。虽然其次要研究终点DFS和OS结果相似，提示放疗的可替代性，但次要终点不能作为主要结论，腋窝复发率低不代表全面放弃主要终点。
两项研究10年随访仍然维持原先临床结果，Z0011研究10年OS的HR上界1.16依然小于1.3，延续成功；AMAROS研究10年累及腋窝复发率HR上界4.39，仍然大于2，继续失败。国际上对这两个临床研究的接受度到底有多高？2018年MSKCC主导了一项调研，调查了美国外科医生进行保乳手术时对前哨淋巴结宏转移的容忍度，结果表明49%的医生在1枚前哨淋巴结转移时即行ALND，63%的医生在2枚前哨淋巴结转移时行ALND。而2022年巴西医生的调研结果显示，针对前哨淋巴结1-2枚宏转移的情况显示：27%的医生不再处理，53%行腋窝放疗，21%行ALND。针对上述结果，余科达教授点评道，临床研究带来的应该是多元化临床治疗的精彩艺术，而对新事物、新技术不加思考的全盘结接受或否定才是最危险的方式。
最后，余科达教授总结道，深度反思和探索Z0011和AMAROS研究不是为了去反对这两项临床研究。它们各有特点、各有优势，这两项研究极大地彰显了人性的温度，其结果提供了临床可能的优化选择，后续有若干研究也重复了相似结果，但不能因此就认为它们的设计是完美的，完全将其作为治疗标准。Z0011和AMAROS在预设/实施/结果等方面均有瑕疵，豁免腋清是趋势，而并非圣经和圭臬。
以这两项临床研究为例，我们并不是单纯的在讲临床研究本身，而是在传达一种理念，面对一篇文章或者一项研究时，我们应从研究设计、实施和结果等多个层面给予批判性的思考，要更多地从细节上进行把控，不能全面接受或否定。评价临床试验，不仅看客观的冰冷数字，也要看内涵的人性温度。
对于一个年轻医生来说，除了学习和接受新的知识，具有自我审慎和鉴别能力也至关重要。对于每项研究，不管你喜不喜欢结果，符不符合个人预期，我们都要批判性地解读和使用，这才是尊重所有孜孜以求的研究者和那一个个化身为数字的患者的最好方式，也将最终影响一个个鲜活的生命。
余科达教授
主任医师，教授，博导
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
国家优秀青年基金获得者
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组青委主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委
上海市抗癌协会乳腺癌青委会主委
上海医学会肿瘤靶分子分会副主委
中国抗癌协会微创治疗乳腺分会副主委
获明治生命科学奖；上海市医卫系统最高奖银蛇奖、青年学术带头人、优青人才、曙光人才、科技启明星人才；复旦大学校长奖、五四青年奖章、卓识计划人才、卓学计划人才；以通讯作者/第一作者发表学术论文于JAMA Oncol、J Clin Oncol、Nat Commun、SciAdv、JNC、Cancer Res、Nat Rev Cancer、Lancet Oncol等国际权威期刊。
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