编者按：近年，肝胆恶性肿瘤的基础和临床研究均取得巨大进展，靶向、免疫治疗逐步成为了其主要治疗方法之一。过去的一年，北京协和医院赵海涛教授团队孜孜以求，在胆道恶性肿瘤的仑伐替尼单药、仑伐替尼+免疫、仑伐替尼+免疫+化疗、仑伐替尼+免疫+放疗治疗策略上取得突破；在肝细胞癌仑伐替尼联合免疫的后线治疗及预后因素探索上开拓进取。肿瘤瞭望特别邀请赵海涛教授回顾其团队在2022年至今的研究成果，为临床医生带来更广阔的诊疗思路和研究方向。

 

*文中提到的仑伐替尼特指原研仑伐替尼

 

 

胆道恶性肿瘤（BTC）较为少见，主要包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），好发于亚洲人群，绝大多数确诊即为晚期，侵袭性强、预后极差，5年生存率不足5%¹。其一线治疗包括化疗、靶向和免疫治疗，多在1年左右进展，进展后二线治疗选择有限，ABC-06研究采用mFOLFOX方案仅取得6.2个月的mOS，较单纯症状控制提升有限²。

 

BTC的发生发展与VEGF、FGFR等多种分子途径相关，尤其是VEGF与多数BTC患者不良预后密切相关。小分子多靶点TKI仑伐替尼可有效抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、FDGFRa、KIT、RET，机制上具有治疗BTC的潜力。在既往研究中，我们采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗非一线的难治BTC取得了4.9个月的mPFS和11.0个月的mOS，显示了良好的耐受性和治疗潜力³。

 

在靶向治疗方面，我们首先开展了一项开放标签、单臂临床研究验证仑伐替尼单药疗效。该研究纳入了41例（34例ICC、3例ECC、4例GBC）至少经历过一次系统治疗的晚期BTC患者，中位年龄61岁，51.2%的患者既往接受过不止一次系统治疗，予以仑伐替尼单药治疗直至疾病进展。结果显示，ORR为12%，mPFS 3.8个月，mOS 11.4个月，疲劳与高血压是最常见的不良反应。生物标志物分析显示血液CA19-9水平、DNMT3A基因突变、TP53基因突变、KRAS基因突变与本研究中肿瘤缩小相关⁴。

 

在靶向联合免疫治疗方面，我们开展了国内首个、最大规模的仑伐替尼联合PD-1抗体治疗晚期GBC的真实世界临床研究。本研究共纳入了31例晚期GBC患者，中位年龄62岁，多数患者存在肝、淋巴结、肺等转移。对患者予以仑伐替尼联合PD-1单抗，其中51.6%为一线治疗。结果显示，mPFS 5.0个月，mOS 11.3个月，ORR 32.3%，DCR 83.9%，CBR 41.9%。3例患者成功实现转化手术治疗，1例获得病理完全缓解。亚组分析显示，PD-L1阳性患者mPFS更优7.1个月vs 4.2个月，P=0.31，mOS未见显著性差异。最常见的3级以上不良反应为疲劳、食欲下降、高血压和胆红素升高，患者可耐受⁵。

 

在靶向联合免疫治疗和化疗方面，Ⅱ期临床研究显示，仑伐替尼联合特瑞普利单抗和GemOX一线治疗ICC mPFS可达10个月⁶。2022年我们开展了首个仑伐替尼联合PD-1/PD-L1单抗和GemOX治疗晚期BTC的真实世界临床研究。本研究共纳入了57例晚期BTC患者，中位年龄59岁，治疗前多数患者存在肝、淋巴结等部位转移。对患者予以仑伐替尼联合PD-1/PD-L1单抗和GemOX方案，其中25例为一线治疗，余为二线及以上治疗。中位随访15.1个月，结果显示mPFS 9.27个月，mOS 13.4个月，ORR 43.9%，DCR 91.2%，CBR 73.7%。亚组分析显示，一线治疗组较非一线治疗组疗效更优，mPFS 12.13个月vs 6.77个月，P＜0.01；mOS 25.0个月vs 11.6个月，P=0.029。安全性方面45.6%的患者发生了3-4级不良事件，主要为骨髓抑制（12.3%），三联方案治疗期间大部分的不良事件是安全、可耐受和管理的。作为迄今为止最大规模的晚期BTC的真实世界临床研究，进一步证实了仑伐替尼联合PD-1/PD-L1单抗和GemOX在BTC的疗效与安全性⁷。

 

在靶向联合免疫和放疗方面，我们开展的一项回顾性分析纳入了88例晚期BTC患者，经过倾向性分析匹配后（PSM），仑伐替尼联合特瑞普利单抗和放疗组（RT组）、仑伐替尼联合特瑞普利单抗组（NRT组）各20例，中位年龄61.5岁。结果显示，RT组与NRT组比较，mPFS 10.8个月vs 4.6个月，P<0.001；mOS 13.7个月vs 9.2个月，P=0.008；ORR 35%vs 20%。安全性方面所有患者均发生了1级及以上不良事件，未见治疗相关死亡，RT组不良事件更多，但无特殊不良事件，安全可控。该研究为首个分析仑伐替尼联合特瑞普利单抗是否加用放疗治疗BTC的临床研究，提示加用放疗是安全可耐受的，且有可能取得更好的疗效⁸。另一项真实世界研究回顾了31例使用仑伐替尼联合PD-1抑制剂和放疗二线治疗的复发或难治晚期BTC患者，结果显示ORR为32.3%，DCR为87.1%，mPFS为7.9个月，mOS达到11.7个月，同样显示了靶向联合免疫和放疗的潜力⁹。

 

靶向免疫联合局部治疗的三联方案在晚期BTC中也展现出了强大的活力。我们的一项回顾性研究纳入了49例晚期BTC患者，中位年龄62岁，大多存在肝脏（57.1%）、淋巴结转移（71.4%）。其中25例患者采用仑伐替尼+特瑞普利单抗联合局部治疗，局部治疗方案包括放疗、TACE、HAIC等；24例患者接受仑伐替尼+特瑞普利单抗。结果显示，三联方案较仑伐替尼+特瑞普利单抗mPFS更长（7.9个月vs 5.6个月，P=0.015），mOS也显著延长（13.7个月vs 11.1个月，P＝0.145），ORR获得改善32%vs 25%，未发现额外的不良反应。该研究再次验证了三联方案的优势所在¹⁰。

 

 

原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，其中约75%-85%的患者为肝细胞癌（HCC）¹¹。伴随免疫治疗的发展，临床中对免疫治疗联合分子靶向抑制剂（MTA）的研究如火如荼。

 

我们的一项回顾性研究对仑伐替尼治疗进展后的HCC患者使用免疫治疗联合MTA进行探索。该研究共纳入了85例可评估的晚期HCC患者，在仑伐替尼治疗进展后继续使用仑伐替尼联合免疫治疗的定义为“ICI+Lenva组”（n=58例），在仑伐替尼治疗进展后换用其他靶向药物联合免疫治疗的定义为“ICI+other组”（n=27例）。中位随访22.8个月显示，总体中位进展后生存期（mPPS）14.0个月，mPFS 4.5个月，mOS 22.1个月。“ICI+Lenva组”相较于“ICI+other组”，mPFS 5.7个月vs 3.6个月，mPPS 14.0个月vs 15.9个月，mOS 22.1个月vs 21.3个月，均无显著性差异。本研究初步证实了仑伐替尼治疗进展后使用靶向联合免疫的疗效与安全性，为患者继续在仑伐替尼的基础上加用免疫治疗提供了理论基础¹²。

 

为进一步明确HCC患者使用仑伐替尼联合免疫治疗的预后因素，我们对我国真实世界中378例使用仑伐替尼联合免疫治疗的uHCC患者进行了回顾分析。患者中位年龄55岁，89.9%伴有慢性HBV感染，82%的患者此前未接受过系统治疗。中位随访10.4个月显示，mOS 17.8个月，mPFS为6.9个月，ORR 19.6%，DCR 73.5%。多变量分析表明，Child-Pugh分级、BCLC分期、ECOG PS评分、受累器官、肿瘤负担评分以及联合局部治疗是影响OS的独立预后因素，临床需多加监测¹³。

 

在肝胆恶性肿瘤的临床诊疗中，伴随着靶向、免疫治疗的发展，患者的生存获益在不断改善。在过去的一年，我们先后在仑伐替尼联合免疫、仑伐替尼联合免疫和化疗治疗BTC和HCC中取得突破，并在真实世界中取得了疗效和安全性的验证。在未来，我们将进一步扩大研究规模，分析患者获益因素，为肝胆肿瘤治疗疗效的提升寻求更多的可能。

 

参考文献

 

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2.Lamarca A，Palmer DH，Wasan HS，et al.Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer(ABC-06):a phase 3，open-label，randomised，controlled trial.Lancet Oncol.2021;22(5):690-701.doi:10.1016/S1470-2045(21)00027-9

 

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