第一位讲者是美国伊利诺伊大学名誉教授Richard Labotka博士，他的主题演讲为《始于突破-深度解析多发性骨髓瘤持续治疗下口服PI的价值》。他在分享中指出：蛋白酶体抑制剂（PI）是治疗多发性骨髓瘤（MM）的有效药物。但在实验研究和临床实践中，硼替佐米的周围神经病变（PN）发生率非常高，这种药物副作用会积累且导致停药，患者无法持续PI治疗而最终影响疾病的治疗效果。伊沙佐米（恩莱瑞?）是全球首个可口服的蛋白酶体抑制剂。最初选择开发伊沙佐米的初衷是：首先伊沙佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，其结合动力学特征有利于改善组织分布，从而提高对肿瘤的穿透力；其次口服制剂是一个巨大的优势，作为唯一口服PI，伊沙佐米治疗不需要患者到医院进行给药，提高了患者治疗的便捷性和依从性且治疗负担小；第三减少了药物毒性（特别是PN)，适合长期使用。

 

多项对照III期临床试验证实了伊沙佐米联合方案和单药治疗在多发性骨髓瘤治疗中的作用。TOURMALINE-MM2旨在评估伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（IRd）对不适合移植新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的疗效和安全性，结果显示一线治疗加用伊沙佐米使中位无进展生存（PFS）延长1年以上（35.3 vs 21.8个月）；30%的患者接受了3年治疗，22%的患者用药≥4年[1]，显示伊沙佐米为基础方案的长期耐受性良好。TOURMALINE-MM3和TOURMALINE-MM4分别在适合自体干细胞移植（ASCT）和不适合ASCT的NDMM患者中评估了伊沙佐米单药维持治疗。TOURMALINE-MM3研究数据显示，伊沙佐米用于NDMM患者ASCT后的维持治疗，相比安慰剂可显著延长中位PFS（26.5 vs 21.3个月），疾病进展或死亡风险降低了28%（HR=0.72，p=0.0023）[2]。TOURMALINE-MM4研究中位随访21.1个月后，与安慰剂组相比，伊沙佐米组的疾病进展或死亡风险显著降低了34.1%（HR=0.659；p<0.001），中位PFS延长了8个月（17.4 vs 9.4个月）[3]。

上海交通大学医学院附属仁济医院钟璐教授的报告主题为《循证为先，MM1全球研究助力患者长期获益》。TOURMALINE-MM1纳入722例复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者，按1:1随机分配到IRd组（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）和Rd组（来那度胺+地塞米松），主要研究终点是PFS。前期试验数据显示，IRd组相较Rd组延长了5.9个月的PFS（HR=0.74；p=0.01）。最终OS分析显示，中位随访85个月时，IRd组和Rd组的中位OS分别为53.6个月vs 51.6个月（HR=0.939；p=0.495），这是迄今为止所报道的PI和Rd三联方案最长的OS。OS亚组分析显示，具有不良风险特征的高危患者亚组的获益更加显著[4]。OS数据会受到后续治疗的影响，IRd组和Rd组的OS差异未达到统计学意义的主要原因可能是后续治疗不平衡，尤其是含PI和达雷妥尤单抗方案应用的不平衡，对照组的患者更早接受后续治疗，药物选择更多。

 

TOURMALINE-MM1的中国延展研究（CCS）是首个证实IRd治疗RRMM患者可以获得OS显著改善的随机临床研究。IRd组和Rd组分别纳入57例和58例患者，中位随访时间分别为20.2个月和19.1个月。IRd组与Rd组相比不仅有PFS获益，也延长了10个月OS（25.8 vs 15.8个月），降低58%死亡风险（HR=0.419；p=0.0014）[5]。

 

捷克骨髓瘤工作组RMG真实世界研究证实了TOURMALINE-MM1研究的结果，并显示全口服三联IRd治疗相对于Rd双联治疗可实现PFS和OS显著获益，中位PFS分别为17.5 vs 11.5个月（p=0.005），中位OS分别为36.6 vs 26.0个月（p=0.008）[6]。在这项真实世界研究中，加用伊沙佐米使RRMM患者的中位OS延长10个月，复刻了MM1-CCS这项RCT研究中的OS获益数据。

复旦大学附属中山医院的刘澎教授介绍了《中国多发性骨髓瘤患者PI治疗真实世界研究的数据》。尽管治疗选择逐步增多，蛋白酶体抑制剂依然是多发性骨髓瘤治疗的基石性药物。目前国内已上市的PI仅伊沙佐米为口服药物，其他PI药物为静脉给药。重复静脉/持续皮下注射会增加患者的心理负担，治疗依从性差，患者前往输液中心接受治疗可能不便利，这些因素会造成PI持续治疗不理想。伊沙佐米口服给药更加便利，患者依从性更高，有助于持续治疗。

 

TOURMALINE-MM1和MM1中国延展研究等随机对照试验证实了IRd方案的疗效和安全性，刘澎教授在报告中进一步介绍了2项本中心的真实世界研究数据。一项多中心真实世界研究纳入国内14个中心的74例接受至少1个周期IRd方案治疗的RRMM患者，中位随访9.2个月时，整体人群的ORR为54.1%，中位OS为20个月，总体疗效和生存结果与MM1中国延展研究相近[7]。另一项基于伊沙佐米方案治疗NDMM患者的真实世界研究显示，中位随访10.3个月后，整体患者人群的ORR为95.3%，1年PFS率和OS率分别为86.3%和95.3%，且高危、标危患者都可以获益；该方案安全性可控，未发生3-4级周围神经病变[8]。

中国医学科学院北京协和医院的庄俊玲教授分享《口服蛋白酶体抑制剂联合治疗进展》。过去10年间，多发性骨髓瘤的治疗方案发生了显著的变化，目前以PI为基础的三药联合方案已成为这类患者的主要治疗方案，靶向CD38的抗体也成为治疗方案的重要组成部分。尽管多发性骨髓瘤的治疗获得重大进步，患者仍面临复发难题。庄教授从肿瘤免疫逃逸机制的角度，分析了PI与CD38单抗联合治疗的前景，梳理了伊沙佐米与CD38单抗联合治疗多发性骨髓瘤的研究进展。

 

多项临床试验证实，伊沙佐米联合CD38单抗的方案可改善多发性骨髓瘤患者的预后，包括适合移植的初诊多发性骨髓瘤患者、复发难治性患者以及老年虚弱患者等。例如，HOVON 143研究采用伊沙佐米联合CD38单抗达雷妥尤单抗和低剂量地塞米松（DId）治疗NDMM虚弱患者，ORR为78%，中位DoR达11个月[9]。IFM 2018-01研究结果显示D-IRd用于标危、适合移植NDMM患者的诱导治疗和ASCT后巩固治疗安全有效[10]。IFM 2018-02研究提示伊沙佐米联合达雷妥尤单抗（ID）是老年虚弱RRMM患者的新选择[11]。DARIA研究旨在探究DId方案在既往接受过来那度胺治疗的RRMM患者中的有效性，该方案的ORR为64%[12]。期待未来能进行更多联合方案的科学探索，为多发性骨髓瘤患者带来更多的治疗选择，进一步提高患者的生存获益。

 

在专家讨论部分，空军军医大学西京医院高广勋教授分享了自己应用伊沙佐米的临床用药体会，他认为伊沙佐米口服给药非常方便，在长期持续治疗中具有明显优势，非常适合在维持治疗阶段应用。特别是对于老年、身体虚弱或不愿住院的患者具有优势。对于中国医科大学附属盛京医院廖爱军教授关注的伊沙佐米治疗相关胃肠道不良反应，庄俊玲教授表示：“消化道不良反应是伊沙佐米的主要副作用，但≥3级消化道不良反应发生率很低，临床用药应谨遵药品说明书；伊沙佐米应空腹服用，需要在餐前至少1小时或进餐后至少2小时用药；对于发生呕吐、腹泻风险较高的患者，可使用对症药物处理消化道副反应。”针对华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授的提问，庄俊玲教授分享了使用伊沙佐米治疗淀粉样变患者的经验。Richard Labotka教授表示中国专家分享的临床实战经验令人印象深刻。

本次会议为广大临床医生搭建了一个良好的交流国际前沿进展、探讨临床用药经验的平台。会议日程结束后，大会主席侯健教授在总结致辞中对各位讲者和讨论嘉宾分享真知灼见表达感谢，并指出伊沙佐米因疗效卓越且口服用药便利，在新冠疫情期间发挥了不可替代的作用；一周口服一次，非常契合维持治疗的概念；伊沙佐米可为高危多发性骨髓瘤患者带来获益，在年老体弱患者治疗中也非常有优势；期待中国学者继续在伊沙佐米临床研究和真实世界研究方面做出贡献，向全世界分享来自中国的用药经验和高质量研究数据。

参考文献（上下滑动可查看）

1. Facon T， et al. Blood. 2021 Jul ; 137(26):3616-3628.

2. Dimopoulos MA， et al. Lancet. 2019 Jan 19;393:253–264.

3. Dimopoulos MA， et al. J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):4030-4041.

4. Richardson PG， et al. J Clin Oncol. 2021 Aug 1;39(22）:2430-2442.

5. Hou J， et al. J Hematol Oncol. 2017 Jul 6;10(1):137.

6. Minarik J， et al. BMC cancer 2021; 21:73

7. 刘澎，等. 中华血液学杂志， 2021: 42(8): 628-634.

8. Peng Liu et al. Ann Hematol. 2020 Nov;99(11):2589-2598.

9. Stege CAM， et al. J Clin Oncol. 2021 Sep 1;39(25):2758-2767

10.Blood(2021) 138 (Supplement 1): 464.

11. EHA 2023 Abstract: P891

12. EHA 2023 Abstract: P901