在肿瘤的检测中，生物标志物发挥着极其重要的作用。其中非小细胞肺癌（NSCLC）检测中常用的两个生物标志物为EGFR和ALK。除此之外，还有很多其他的标志物（Govindan R. ISLAC 2013. Abstract PL05.1.）。

　　1. EGFR和ALK之外的生物标志物

　　在非小细胞肺癌中，除了常见的EGFR突变和ALK基因转位之外，还有许多其他的基因组改变，包括RET基因重排、ROS1基因重排、MET基因扩增等。这些异常的改变都可以作为药物治疗的有效靶点。

　　2. 常见的检测方法

　　多种技术手段都可以被利用来检测这些改变，如IHC， FISH， RT-PCR和NGS等。每种检测方法都有其优缺点。

　　3. ROS1基因重排的检测方法

　　ROS1基因重排是Crizotinib的有效作用靶点，其主要发生于年轻非吸烟患者，发生率为1.7%。其检测手段有多种，但是目前为止没有公认的伴随诊断。研究显示IHC可以作为筛选ROS1基因融合的方法。

　　4. BRAF V100E突变的检测方法

　　BRAF突变是多种药物的有效作用靶点，研究显示其发生率约为3%（Chen， et al. PLOS one， 2014）。其常用的检测方法为real-time PCR。

　　5. MET基因扩增的检测方法

　　MET基因扩增的肺癌患者预后不良，临床试验显示靶向于MET突变的药物能够起到有效的治疗作用（Spigel DR， et al. 2014 ASCO Abstract 8000；Camidge DG， et al. 2014 ASCO Abstract 8001）。 降低其检测方法包括IHC、FISH等。

　　6. HER2基因突变的检测方法

　　目前用来检测HER2突变的方法主要有IHC和FISH。在不同的研究中HER2的发生率不同（Garrido-Castro AC， et al. Transl Lung Cancer Res 2013; 2(2):122-127.）。

　　7. RET基因重排的检测方法

　　RET基因的重排、融合确定了NSCLC特异的临床病例类型和分子类型（Wang R， et al. J Clin Oncol. 2012; 30(35): 4352-9；Drilon A， et al. Cancer Discovery 2013; 3: 630-635.）。目前FISH是其最有效的检测手段，而单独应用RT-PCR有较大的局限性。

　　8. 检测人群

　　仅检测腺癌患者？非吸烟患者或中度吸烟患者？鳞癌患者？其他人群？

　　在泛阴性肺腺癌患者中，通过不同的手段都检测到了ROS1和（或）RET基因重排（Alexander Edward Dela Cruz Drilon， et al. JCO 31， 2013；Marileila Varella-Garcia，et al. JCO 2013）。

　　9. 检测顺序

　　对于多种生物标志物进行检测，应该逐个检测还是同时多元检测？

　　研究显示多元检测可以得到与逐个检测类似的结果，同时又避免了后者的浪费问题，因此是比较理想的检测方法（Lira ME， Choi YL， Lim SM， et al. J Mol Diag）。

　　10. 结论

　　在NSCLC的生物标志物检中，除了EGFR和ALK之外，还应该检测其他的标志物，如ROS1重排、RET重排、HER2突变及BRAF V600E 等，这些都是促进肺癌发生的致癌因素。目前检测方法有多种，其中FISH可应用于ROS1重排、RET重排和cMET过表达的检测；而IHC可用来检测ROS1重排，但是不适于RET重排的检测。除此之外，还应该检测HER2突变以及BRAF的突变情况。在将来的工作中，应对这些标志物进行多元检测。