编者按：在肿瘤发展及治疗过程中，患者可能会出现贫血症状，这不仅会影响后续治疗方案及疗效，还严重影响着患者的生活质量。因此，如何改善肿瘤相关性贫血对于这部分患者至关重要。在近日举行的江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会年会暨肿瘤多学科诊疗新进展学习班中，江苏省肿瘤医院彭伟教授对《中国肿瘤相关贫血诊治专家共识（2023）》进行解读。《肿瘤瞭望》特别总结相关内容，以飨读者。

 

 

肿瘤相关性贫血（cancer treatment related anemia，CRA）是我们每一位肿瘤医生历久弥新的话题，从60年前化疗进入临床，到近年来靶向精准诊疗和免疫治疗的兴起，肿瘤治疗方案不断推陈出新。同时也随着更多证据的出现，我们发现不仅化疗会引起肿瘤相关性贫血，同时靶向药物也会导致肿瘤相关性贫血，因而2023版共识的最大变化就是扩大内涵，涵盖更多人群。

 

 

CRA主要是指肿瘤患者在疾病进展和（或）治疗过程中发生的贫血^[1]，其定义与既往指南及国内外其他指南相一致。CRA发生的主要原因包括出血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、内分泌紊乱及患者接受长期多种治疗等。同时，恶性肿瘤本身也能通过多种途径导致或加重贫血，如肿瘤直接侵犯骨髓产生细胞因子导致铁吸收障碍，肿瘤侵犯血管或器官导致慢性失血等。CRA会导致患者出现多脏器缺血、缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展，影响预后，严重影响患者的生存质量。

 

CRA属于低增生，正细胞性贫血，血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而血清铁蛋白正常或升高。我国2019年数据显示，半数肿瘤患者存在贫血，其中泌尿系统肿瘤发生率最高，而中枢神经系统肿瘤发生率相对较低^[2]；并且，发病率随肿瘤进展而升高，肿瘤IV期的贫血患者比例甚至超过51%^[2]。但国内和国外的贫血发生率略有差异，中国肿瘤患者化疗后的贫血发生率为78.8%，而国外则接近90%^[2，3]。

 

 

2023版CRA共识首次强调，靶向药物PARP抑制剂也会引起血液不良反应，可能会导致贫血发生。PARP抑制剂可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13，如PARP1调节骨髓或血液系统的细胞分化，PARP2在调节红细胞生成过程发挥作用^[1，4，5]；不同的PARP抑制剂贫血发生率存在一定差异，发生率为21%至70.8%不等。同时，免疫抑制剂也会引起血液系统不良反应；由于肿瘤及其并发症、其他抗肿瘤治疗均可导致血细胞减少，因此在诊断免疫相关的血液系统不良反应时应排除这些因素^[1]。

 

 

贫血患者预后差，研究表明非小细胞肺癌（NSCLC）患者放化疗期间，血红蛋白（Hb）<11.1 g/dL会显著缩短OS、LRPFS以及PFS等生存指标^[6]；贫血还会显著降低肿瘤患者的化疗应答率。研究发现，患者的生活质量与贫血程度呈正相关，Hb越高，肿瘤患者各个维度的生活质量评分都更高^[7]。但由于多种因素，目前中国肿瘤患者贫血的治疗率远低于国外^[2，8]。

 

 

我国目前的肿瘤相关性贫血诊断标准和分级标准为：在海平面地区，成年男性Hb<12 g/dL；非妊娠成年女性Hb<11 g/dL；妊娠成年女性Hb<10 g/dL^[2]。与国际NCI标准和WHO标准略有差别。

 

 

 

CRA的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。2023版专家共识强调输注红细胞或全血是临床治疗CRA的主要方法^[1]，输血的整体目标为治疗或预防血液携氧能力的不足，以改善机体组织的供氧情况。应根据患者的Hb水平进行对症的红细胞输注治疗，同时也要警惕输血治疗导致的铁过载风险、感染风险及血栓风险等^[1]。

 

 

此外，指南也对恶性肿瘤贫血患者促红细胞生成素（EPO）的使用方法和剂量进行更新，并明确讨论了治疗起始时机、目标值和适应症等问题，但也需要注意血栓和可能的肿瘤进展风险。目标Hb水平是各项指南的关键指导内容，同时也限制了EPO的适用人群。

 

 

2023版CRA共识的治疗部分纳入了补充铁剂的治疗目标和风险。共识指出，要根据患者贫血原因、贫血程度等进行分层干预，对于绝对性缺铁患者（铁蛋白<30ug/L且转铁蛋白饱和度<20%）须行补铁治疗。补充铁剂的方法主要为口服和肠道外补充铁剂。肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中，持续使用EPO会引起功能性缺铁（铁蛋白500 ug/L且转铁蛋白饱和度<50%），影响后续促红细胞生成素类药的治疗效果，建议联合EPO使用肠道外铁剂。静脉铁剂的临床研究表明，仅补铁治疗可改善Hb、减少输血，而EPO联合静脉补铁可进一步提高应答率。

 

2023版CRA共识首次推荐采用中医中药治疗CRA^[1]。中华中医药学会血液病分会组织行业专家反复讨论认为，CRA是“癌”和（或）“毒”导致的血液虚少或枯竭，涉及脾胃、心、肝、肾等多脏器病变以及气血、阴阳失衡的复杂变化过程，应辨证使用汤剂或中成药，建议依据《肿瘤相关性贫血中医药防治专家共识》进行用药指导^[10]。

 

 

2023版CRA共识强调临床应做好CRA的防治工作。由于血源紧张，全球都在实施更加严格的患者血液管理（PBM）。贫血管理作为PBM的基本原则之一，包括贫血的早期识别和全程监测、提高对贫血的耐受性、及时使用循证医学所支持的药物干预，以支持造血、确定贫血的病因和促进因素、合理输血。贫血管理涉及多个临床学科，需要多学科团队的努力。近年来CDK4/6抑制剂等新型药物发展迅速，研究表明，在化疗前使用曲拉西利，可以降低骨髓抑制发生率，我们也期待未来大型III期临床研究进一步探索其在贫血治疗方面的疗效。

 

罗沙司他是一种强效可逆性脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI），能够综合调控促红细胞生成的不同环节，而ESA仅调控EPO通路促红细胞生成^[11，12]。陆舜教授牵头了一项随机、开放、阳性对照、多中心III期研究^[13]，该研究旨在分析正在接受化疗的非髓系恶性肿瘤受试者使用罗沙司他治疗贫血的有效性和安全性，研究结果在今年的ESMO大会公布。结果表明，罗沙司他治疗组中Hb水平升高≥10 g/L、≥15 g/L和≥20 g/L的患者比例高于对照组；在FAS人群的罗沙司他治疗组中，观察到Hb首次升高15 g/L和20 g/L的中位时间在数值上更短（罗沙司他治疗组42.0和57.0天，rHuEPO-α治疗组52.0和77.0天）。并且罗沙司他其他关键次要终点均非劣于EPO。探索性终点发现，相较于EPO，罗沙司他或许能够降低输血负担，口服药依从性更优。在安全性方面，罗沙司他与SEPO的安全性相当。

 

 

总之，最新版专家共识明确了中国CRA发病率为49.24%，但治疗率仅为7.16%。目前推荐输血、EPO和铁剂等治疗手段。共识根据循证医学级别和专家意见进行了分类推荐等级；靶向治疗药物（PARP抑制剂）以及免疫检查点抑制剂同样会导致贫血发生，应予以合理管理。同时共识增加了异麦芽糖酐铁的铁剂治疗；增加了中医中药治疗；增加了患者血液管理PBM；血栓管理增加了相关依据^[1]。

 

目前的CRA治疗方案稳中有进，既包括了既往的经典治疗方案，同时也更新了中药以及新型治疗药物，此外还有正在进行临床试验的铁调素拮抗剂以及抗IL-6抗体等药物，相信未来CRA领域的治疗会更加生机勃勃，让更多患者获益。

 

参考文献

 

1.中国肿瘤相关贫血诊治专家共识2023版.

 

2.宋正波，陆舜，冯继锋，等.中国肿瘤相关性贫血发生率及治疗现状的流行病学调查研究[J].中国肿瘤，2019，28(9):718-722.

 

3.Xu H，Xu L，Page J H，et al.Incidence of anemia in patients diagnosed with solid tumors receiving chemotherapy，2010–2013[J].Clinical epidemiology，2016:61-71.

 

4.Hopkins T A，Ainsworth W B，Ellis P A，et al.PARP1 trapping by PARP inhibitors drives cytotoxicity in both cancer cells and healthy bone marrow[J].Molecular Cancer Research，2019，17(2):409-419.

 

5.Farrés J，Martín-Caballero J，Martínez C，et al.Parp-2 is required to maintain hematopoiesis following sublethalγ-irradiation in mice[J].Blood，The Journal of the American Society of Hematology，2013，122(1):44-54.

 

6.Topkan E，Selek U，Ozdemir Y，et al.Chemoradiotherapy-induced hemoglobin nadir values and survival in patients with stage III non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2018，121:30-36.

 

7.Lind M，Vernon C，Cruickshank D，et al.The level of haemoglobin in anaemic cancer patients correlates positively with quality of life[J].British journal of cancer，2002，86(8):1243-1249.

 

8.Ludwig H，Van Belle S，Barrett-Lee P，et al.The European Cancer Anaemia Survey(ECAS):a large，multinational，prospective survey defining the prevalence，incidence，and treatment of anaemia in cancer patients[J].European journal of cancer，2004，40(15):2293-2306.

 

9.葛军娜，于健春，康维明，等.10218例消化系恶性肿瘤贫血情况调查.中华胃肠外科杂志，2011，14(05):340-342.DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2011.05.011

 

10.侯丽，董青，田劭丹等.肿瘤相关性贫血中医药防治专家共识[J].北京中医药，2021，40(01):48-52.DOI:10.16025/j.1674-1307.2021.01.013

 

11.林善锬.慢性肾脏疾病贫血.中国协和医科大学出版社.2019.

 

12.Prabhakar N R，Semenza G L.Adaptive and maladaptive cardiorespiratory responses to continuous and intermittent hypoxia mediated by hypoxia-inducible factors 1 and 2[J].Physiological reviews，2012，92(3):967-1003.

 

13.S.Lu，J.Wu，J.Jiang，et al.Roxadustat for chemotherapy-induced anemia in patients with non-myeloid malignancies:A randomized，open-label，active-controlled，phase III study.2023ESMO LBA96.